Antikor-ilaç konjugatları (ADC'ler), bir kimyasal bağlayıcı aracılığıyla sitotoksik bir ilaca (yük olarak bilinir) bağlanan monoklonal bir antikordan oluşan immünokonjugatlardır. Bir ADC'yi oluşturan bileşenler, tümör antijenine özgü bir mAb, stabil bir ayrılabilir veya ayrılamaz kimyasal bağlayıcı ve güçlü bir sitotoksik yüktür (şekil 1).
Şekil 1: Bir antikor-ilaç konjugatının yapısı ve antikorun (ve hedef antijenin), bağlayıcının ve sitotoksik yük bileşenlerinin özellikleri[1]
Yük Özellikleri
Yük, bağlayıcı aracılığıyla antikorla kovalent olarak bağlanır ve ADC ilacı, etki mekanizması, ortaya çıkan ADC'nin antikanser bileşiği olarak gücünü ve potansiyel endikasyonlarını belirleyeceği için hücreler içindeki sitotoksik aktivitede önemli bir rol oynar. İdeal bir yük, aşağıdaki özelliklere sahip olmalıdır: yüksek sitotoksisite; düşük immünogenite; yüksek stabilite; etkinliğini önemli ölçüde etkilemeden değiştirilebilir fonksiyonel gruplar; izleyici öldürme etkisi; uygun çözünürlük; ve hedef, hücre içi olmalıdır; çünkü çoğu ADC'nin yüklerini serbest bırakmak için tümör hücrelerine girmesi gerekir.
Yük Sınıflandırması
Yükler, ADC'lerin büyük çoğunluğunun sitotoksik yükler kullanması ile sitotoksik ve sitotoksik olmayan tiplere ayrılabilir. Sitotoksik yüklerin iki ana temsilcisi vardır: mikrotübül inhibitörleri ve DNA inhibitörleri, DNA inhibitörleri ayrıca DNA hasar ajanları ve topoizomeraz inhibitörleri olarak ayrılır. Mikrotübül inhibitörleri mitozu bozabilir ve tümör hücreleri çoğu normal hücreden daha hızlı bölünür, bu da mikrotübül inhibitörlerini kanser hücrelerini öldürmede daha etkili hale getirir. Mikrotübül inhibitörleri iki tipe ayrılabilir: biri mikrotübül polimerizasyonunu teşvik ederek kontrolsüz mikrotübül büyümesine neden olur, örneğin dolastatin türevi MMAE, MMAF; diğeri ise mikrotübül birleşmesini etkili bir şekilde inhibe ederek hücre mitotik durmasını indükler, örneğin maytansin türevi DM1, DM4. Mikrotübül inhibitörleri, geleneksel kemoterapi ilaçlarından çok daha güçlü toksisiteye sahip, şu anda kullanılan en olgun yüklerdir, ancak mikrotübül inhibitörlerinin yalnızca hücre bölünme aşamasındaki tümör hücrelerini öldürebilmesi, bölünmeyen ve statik kanser hücrelerine karşı etkisiz olması ve ilaç direncine daha yatkın olması gibi bazı sorunları da vardır. Tüm hücre döngüsü üzerinde etki eden DNA inhibitörleri, yalnızca bölünmeyen kanser hücreleri üzerinde öldürücü bir etkiye sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda klasik mikrotübül inhibitörlerine dirençli kanser hücrelerini de öldürür. Üçüncü nesil yükler olarak DNA inhibitörleri, çift zincirli kırılmalar, alkilasyon, interkalasyon, çapraz bağlama ve topoizomeraz I'in (TOPO1) inhibisyonu yoluyla DNA yapısını ve işlevini yok edebilir ve kanser hücrelerinin ölümünü teşvik edebilir.
Onaylanmış 14 ADC ilacı arasında, 6 ADC ilacı MMAE veya MMAF yüküne sahip olup, yaklaşık %50'yi oluşturmaktadır. Ayrıca, yük olarak MMAE'yi kullanan 80'den fazla araştırma hattı bulunmaktadır ve bu da dolastatini en yaygın kullanılan yük haline getirir.
Tablo 1: Yaygın Sitotoksik Yük Sınıflandırması
| Eylem Hedefi | Mekanizma | Sınıflandırma |
| Mikrotübül | Mikrotübül İnhibitörü | Dolastatin: MMAE, MMAF |
| Maytansin Türevi: DM1, DM4 | ||
| Mikrotübül Çözündürücü | ||
| Yumuşak Sünger Toksini: Halikondrin | ||
| DNA | DNA Hasarı | Kalikeamisin |
| PBD | ||
| Duokarmisin | ||
| Topoizomeraz I İnhibitörü | Kamptotesin: DN38, Dxd |
ADC İlaç Bileşenleri ve İlgili Analiz Yöntemleri
ADC'ler hem makromoleküllere hem de küçük moleküllere sahiptir ve ADC'lerin çeşitliliğini analiz etmek için çeşitli biyoanalitik yöntemler ve platformlar gerektirir. Geleneksel LC-MS/MS küçük molekül analiz yöntemleri, genellikle konjuge olmayan yükü ve DAR'ın (her bir antikora bağlanan yük moleküllerinin sayısını temsil eden ve ADC'nin önemli bir özelliği olan İlaç-antikor oranı) zaman içindeki dağılımını analiz etmek için kullanılırken, ligand bağlanma analizi (LBA) ve LC-MS/MS, toplam antikor (TAb) ve toplam ADC analizi için kullanılabilir. Yük karşıtı antikorlar, ADC'lerin immünogenite analizinde önemli bir rol oynar.
Anti-Payload Antikor Uygulamaları
- Plazma/serumdaki ADC ilaçlarının farmakokinetik (PK) analizi
- İlaç bağlanma afinitesinin belirlenmesi
- DAR değer analizi
- ADC ilaçlarının etkinlik değerlendirmesi
Anti-Payload Antikor Ürün Avantajları
- Yüksek Saflık: Saflık SDS-PAGE ve HPLC ile doğrulanmıştır, >%95
- Yüksek Afinite: ELISA ve diğer aktivite tespit yöntemleriyle doğrulanmıştır, yüksek aktivite
- Yüksek Özgüllük: Hedefi özel olarak tanır
- Profesyonel Teknik Destek: Satış öncesi ve sonrası sorularınıza zamanında yanıt vermek için profesyonel teknik destek
| Kat.No. | İsim | Boyut |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Referanslar:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Kanser için antikor-ilaç konjugatları[J]. Lancet 2019, 394:793-804