Konjugat antibodi-obat (ADC) adalah imunokonjugat yang terdiri dari antibodi monoklonal yang diikatkan ke obat sitotoksik (dikenal sebagai muatan) melalui penghubung kimia. Komponen yang membentuk ADC adalah mAb spesifik antigen tumor, penghubung kimia stabil yang dapat dibelah atau tidak dapat dibelah, dan muatan sitotoksik yang kuat (gambar 1).
Gambar 1: Struktur konjugat antibodi-obat dan sifat antibodi (dan antigen target), penghubung, dan komponen muatan sitotoksik[1]
Fitur Muatan
Muatan terikat secara kovalen pada antibodi melalui penghubung, dan obat ADC memainkan peran penting dalam aktivitas sitotoksik di dalam sel, karena mekanisme kerjanya akan menentukan potensi ADC yang dihasilkan sebagai senyawa antikanker dan indikasi potensialnya. Muatan yang ideal harus memiliki karakteristik berikut: sitotoksisitas tinggi; imunogenisitas rendah; stabilitas tinggi; gugus fungsi yang dapat dimodifikasi tanpa mempengaruhi efikasinya secara signifikan; efek membunuh orang lain; kelarutan yang tepat; dan target harus intraseluler, karena sebagian besar ADC perlu memasuki sel tumor untuk melepaskan muatannya.
Klasifikasi Muatan
Muatan dapat dibagi menjadi jenis sitotoksik dan non-sitotoksik, dengan sebagian besar ADC menggunakan muatan sitotoksik. Ada dua perwakilan utama muatan sitotoksik: penghambat mikrotubulus dan penghambat DNA, dengan penghambat DNA selanjutnya dibagi menjadi agen kerusakan DNA dan penghambat topoisomerase. Penghambat mikrotubulus dapat mengganggu mitosis, dan sel tumor membelah lebih cepat daripada sebagian besar sel normal, sehingga penghambat mikrotubulus lebih efektif dalam membunuh sel kanker. Penghambat mikrotubulus dapat dibagi menjadi dua jenis: satu yang mendorong polimerisasi mikrotubulus, yang menyebabkan pertumbuhan mikrotubulus yang tidak terkendali, seperti turunan dolastatin MMAE, MMAF; yang lain secara efektif menghambat perakitan mikrotubulus, yang menginduksi penangkapan mitosis sel, seperti turunan maytansine DM1, DM4. Inhibitor mikrotubulus merupakan muatan yang paling matang yang saat ini digunakan, dengan toksisitas yang jauh lebih kuat daripada obat kemoterapi tradisional, tetapi juga memiliki beberapa masalah, seperti inhibitor mikrotubulus hanya dapat membunuh sel tumor pada fase pembelahan sel, dan tidak efektif terhadap sel kanker yang tidak membelah dan statis, dan lebih rentan terhadap resistensi obat. Inhibitor DNA yang bekerja pada seluruh siklus sel tidak hanya memiliki efek membunuh pada sel kanker yang tidak membelah tetapi juga membunuh sel kanker yang resistan terhadap inhibitor mikrotubulus klasik. Sebagai muatan generasi ketiga, inhibitor DNA dapat menghancurkan struktur dan fungsi DNA melalui pemutusan untai ganda, alkilasi, interkalasi, ikatan silang, dan penghambatan topoisomerase I (TOPO1), yang mendorong kematian sel kanker.
Di antara 14 obat ADC yang disetujui, terdapat 6 obat ADC dengan muatan MMAE atau MMAF, yang mencakup hampir 50%. Terdapat juga lebih dari 80 jalur penelitian dengan MMAE sebagai muatan, menjadikan dolastatin sebagai muatan yang paling umum digunakan.
Tabel 1: Klasifikasi Muatan Sitotoksik Umum
| Sasaran Aksi | Mekanisme | Klasifikasi |
| Mikrotubulus | Penghambat Mikrotubulus | Dolastatin: MMAE, MMAF |
| Turunan Maytansine: DM1, DM4 | ||
| Pelarut Mikrotubulus | ||
| Toksin Spons Lunak: Halichondrin | ||
| DNA | Kerusakan DNA | Kalikeamisin |
| PBD | ||
| Duokarmisin | ||
| Penghambat Topoisomerase I | Kamptotesin: DN38, Dxd |
Komponen Obat ADC dan Metode Analisis yang Sesuai
ADC memiliki makromolekul dan molekul kecil, yang membutuhkan berbagai metode dan platform bioanalisis untuk menganalisis keragaman ADC. Metode analisis molekul kecil LC-MS/MS tradisional umumnya digunakan untuk menganalisis muatan tak terkonjugasi dan distribusi DAR (Rasio obat terhadap antibodi, yang menunjukkan jumlah molekul muatan yang terikat pada setiap antibodi dan merupakan atribut penting ADC) dari waktu ke waktu, sementara analisis pengikatan ligan (LBA) dan LC-MS/MS keduanya dapat digunakan untuk analisis antibodi total (TAb) dan ADC total. Antibodi antimuatan memainkan peran penting dalam analisis imunogenisitas ADC.
Aplikasi Antibodi Anti-Muatan
- Analisis farmakokinetik (PK) obat ADC dalam plasma/serum
- Penentuan afinitas pengikatan obat
- Analisis nilai DAR
- Evaluasi efikasi obat ADC
Keunggulan Produk Antibodi Anti-Muatan
- Kemurnian Tinggi: Kemurnian diverifikasi oleh SDS-PAGE dan HPLC, >95%
- Afinitas Tinggi: Diverifikasi oleh ELISA dan metode deteksi aktivitas lainnya, dengan aktivitas tinggi
- Spesifisitas Tinggi: Mengenali target secara spesifik
- Dukungan Teknis Profesional: Dukungan teknis profesional untuk menjawab pertanyaan pra-penjualan dan purnajual secara tepat waktu
| Nomor Kucing. | Nama | Ukuran |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Referensi:
[1] Cindy H., Patricia S., dan William D.Konjugat antibodi-obat untuk kanker[J]. Lancet 2019, 394:793-804