تُعَد مركبات الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية (ADCs) مركبات مناعية تتألف من جسم مضاد وحيد النسيلة مرتبط بدواء سام للخلايا (يُعرف بالحمولة) عبر رابط كيميائي. والمكونات التي تشكل مركبات الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة خاصة بمستضد الورم، ورابط كيميائي مستقر قابل للانقسام أو غير قابل للانقسام، وحمولة سامة للخلايا قوية (الشكل 1).
الشكل 1: بنية مركب الجسم المضاد والدواء وخصائص الجسم المضاد (والمستضد المستهدف) والرابط ومكونات الحمولة السامة للخلايا[1]
ميزات الحمولة
يرتبط الحمولة تساهميًا بالأجسام المضادة من خلال الرابط، ويلعب عقار ADC دورًا مهمًا في النشاط السام للخلايا داخل الخلايا، حيث ستحدد آلية عمله فاعلية ADC الناتج كمركب مضاد للسرطان ومؤشراته المحتملة. يجب أن تتمتع الحمولة المثالية بالخصائص التالية: سمية خلوية عالية؛ مناعة منخفضة؛ استقرار عالي؛ مجموعات وظيفية قابلة للتعديل دون التأثير بشكل كبير على فعاليتها؛ تأثير قتل المتفرج؛ قابلية الذوبان المناسبة؛ ويجب أن يكون الهدف داخل الخلايا، حيث تحتاج معظم ADCs إلى دخول الخلايا السرطانية لإطلاق حمولتها.
تصنيف الحمولة
يمكن تقسيم الحمولات إلى أنواع سامة وغير سامة، حيث تستخدم الغالبية العظمى من ADCs حمولات سامة للخلايا. هناك ممثلان رئيسيان للحمولات السامة للخلايا: مثبطات الأنابيب الدقيقة ومثبطات الحمض النووي، مع تقسيم مثبطات الحمض النووي إلى عوامل تلف الحمض النووي ومثبطات توبوإيزوميراز. يمكن لمثبطات الأنابيب الدقيقة تعطيل الانقسام، وتنقسم الخلايا السرطانية بشكل أسرع من معظم الخلايا الطبيعية، مما يجعل مثبطات الأنابيب الدقيقة أكثر فعالية في قتل الخلايا السرطانية. يمكن تقسيم مثبطات الأنابيب الدقيقة إلى نوعين: أحدهما يعزز بلمرة الأنابيب الدقيقة، مما يتسبب في نمو الأنابيب الدقيقة غير المنضبط، مثل مشتق الدولاستاتين MMAE، MMAF؛ والآخر يثبط بشكل فعال تجميع الأنابيب الدقيقة، مما يؤدي إلى توقف الانقسام الخلوي، مثل مشتق المايتانسين DM1، DM4. مثبطات الأنابيب الدقيقة هي أكثر الحمولات نضجًا المستخدمة حاليًا، مع سمية أقوى بكثير من أدوية العلاج الكيميائي التقليدية، ولكنها تعاني أيضًا من بعض المشاكل، مثل أن مثبطات الأنابيب الدقيقة لا يمكنها قتل الخلايا السرطانية إلا في مرحلة انقسام الخلايا، وهي غير فعالة ضد الخلايا السرطانية غير المنقسمة والثابتة، وهي أكثر عرضة لمقاومة الأدوية. مثبطات الحمض النووي التي تعمل على دورة الخلية بأكملها ليس لها تأثير قاتل على الخلايا السرطانية غير المنقسمة فحسب، بل تقتل أيضًا الخلايا السرطانية المقاومة لمثبطات الأنابيب الدقيقة الكلاسيكية. وباعتبارها الجيل الثالث من الحمولات، يمكن لمثبطات الحمض النووي تدمير بنية الحمض النووي ووظيفته من خلال كسر السلسلة المزدوجة، والألكلة، والتداخل، والترابط المتبادل، وتثبيط توبوإيزوميراز الأول (TOPO1)، مما يعزز موت الخلايا السرطانية.
من بين 14 دواء ADC معتمد، هناك 6 أدوية ADC تحمل حمولة MMAE أو MMAF، والتي تمثل ما يقرب من 50%. هناك أيضًا أكثر من 80 خط أنابيب قيد البحث مع MMAE كحمولة، مما يجعل الدولاستاتين الحمولة الأكثر استخدامًا.
الجدول 1: تصنيف الحمولة السامة الشائعة
| هدف العمل | الآلية | تصنيف |
| الأنابيب الدقيقة | مثبط الأنابيب الدقيقة | دولاستاتين: MMAE، MMAF |
| مشتق الميتانسين: DM1، DM4 | ||
| مُذيب الأنابيب الدقيقة | ||
| سموم الاسفنج الناعم: الهاليكوندرين | ||
| الحمض النووي | تلف الحمض النووي | كاليشيميسين |
| بي بي دي | ||
| دووكارميسين | ||
| مثبط توبوإيزوميراز 1 | كامبتوثيسين: DN38، Dxd |
مكونات دواء ADC وطرق التحليل المقابلة لها
تحتوي ADCs على جزيئات كبيرة وجزيئات صغيرة، مما يتطلب مجموعة متنوعة من الأساليب والمنصات التحليلية الحيوية لتحليل تنوع ADCs. تُستخدم طرق تحليل الجزيئات الصغيرة التقليدية LC-MS/MS بشكل شائع لتحليل الحمولة غير المقترنة وتوزيع DAR (نسبة الدواء إلى الأجسام المضادة، والتي تمثل عدد جزيئات الحمولة المرتبطة بكل جسم مضاد وهي سمة مهمة لـ ADC) بمرور الوقت، بينما يمكن استخدام تحليل ربط الربيطة (LBA) وLC-MS/MS لتحليل إجمالي الأجسام المضادة (TAb) وإجمالي ADC. تلعب الأجسام المضادة للحمولة دورًا مهمًا في تحليل المناعة لـ ADCs.
تطبيقات الأجسام المضادة المضادة للحمولة
- تحليل الحركية الدوائية (PK) للأدوية ADC في البلازما/المصل
- تحديد مدى ارتباط الدواء بالجسم
- تحليل قيمة DAR
- تقييم فعالية أدوية ADC
مزايا منتج الأجسام المضادة المضادة للحمولة
- نقاء عالي: تم التحقق من النقاء بواسطة SDS-PAGE وHPLC، >95%
- تقارب عالي: تم التحقق منه بواسطة ELISA وطرق الكشف عن النشاط الأخرى، مع نشاط مرتفع
- خصوصية عالية: التعرف على الهدف بشكل محدد
- دعم فني احترافي: دعم فني احترافي للإجابة على أسئلة ما قبل البيع وما بعد البيع في الوقت المناسب
| رقم القط. | اسم | مقاس |
| 31901ES | 100 ميكروجرام/1 ملجم | |
| 31902ES | 100 ميكروجرام/1 ملجم | |
| 31903ES | 100 ميكروجرام/1 ملجم | |
| 31904ES | 100 ميكروجرام/1 ملجم | |
| 31905ES | 100 ميكروجرام/1 ملجم |
مراجع:
[1] سيندي هـ، باتريشيا س، ويليام د.مركبات الأجسام المضادة والأدوية لعلاج السرطان[J]. لانسيت 2019، 394:793-804