抗ペイロード抗体はADC薬の薬物動態分析に役立ちます

抗体薬物複合体（ADC）は、化学リンカーを介して細胞毒性薬（ペイロードと呼ばれる）に結合したモノクローナル抗体で構成される免疫複合体です。ADC を構成する成分は、腫瘍抗原特異的 mAb、安定した切断可能または切断不可能な化学リンカー、および強力な細胞毒性ペイロードです（図 1）。

図1：抗体薬物複合体の構造と抗体（および標的抗原）、リンカー、細胞傷害性ペイロード成分の特性[1] 

ペイロード機能

ペイロードはリンカーを介して抗体に共有結合しており、ADC 薬剤は細胞内の細胞毒性活性において重要な役割を果たします。その作用機序によって、結果として得られる ADC の抗癌化合物としての効力とその潜在的な適応症が決まるからです。理想的なペイロードには、高い細胞毒性、低い免疫原性、高い安定性、有効性に大きな影響を与えずに官能基を変更できること、傍観者殺傷効果、適切な溶解性などの特性が必要です。また、ほとんどの ADC はペイロードを放出するために腫瘍細胞に入る必要があるため、標的は細胞内である必要があります。

ペイロード分類

ペイロードは細胞毒性と非細胞毒性のタイプに分けられ、ADC の大部分は細胞毒性ペイロードを使用しています。細胞毒性ペイロードの主な代表例としては、微小管阻害剤と DNA 阻害剤があり、DNA 阻害剤はさらに DNA 損傷剤とトポイソメラーゼ阻害剤に分けられます。微小管阻害剤は有糸分裂を阻害することができ、腫瘍細胞はほとんどの正常細胞よりも速く分裂するため、微小管阻害剤は癌細胞を殺すのにより効果的です。微小管阻害剤は 2 つのタイプに分けられます。1 つは微小管の重合を促進し、制御不能な微小管の成長を引き起こすもので、ドラスタチン誘導体 MMAE、MMAF などです。もう 1 つは微小管の組み立てを効果的に阻害し、細胞の有糸分裂停止を引き起こすもので、メイタンシン誘導体 DM1、DM4 などです。微小管阻害剤は現在使用されている最も成熟したペイロードであり、従来の化学療法薬よりもはるかに強い毒性を持っていますが、細胞分裂期の腫瘍細胞しか殺すことができず、非分裂および静止癌細胞には効果がなく、薬剤耐性になりやすいなどの問題もあります。細胞周期全体に作用するDNA阻害剤は、非分裂癌細胞に対する殺傷効果だけでなく、古典的な微小管阻害剤に耐性のある癌細胞も殺します。第3世代のペイロードであるDNA阻害剤は、二本鎖切断、アルキル化、インターカレーション、架橋、トポイソメラーゼI（TOPO1）の阻害を通じてDNAの構造と機能を破壊し、癌細胞の死を促進します。

承認されている14のADC薬のうち、MMAEまたはMMAFをペイロードとするADC薬は6つあり、約50％を占めています。また、MMAEをペイロードとして研究中のパイプラインは80以上あり、ドラスタチンが最も一般的に使用されているペイロードとなっています。

表1: 一般的な細胞毒性ペイロードの分類

アクションターゲット

機構

分類

微小管

微小管阻害剤

ドラスタチン：MMAE、MMAF

メイタンシン誘導体: DM1、DM4

微小管可溶化剤

軟性スポンジ毒素：ハリコンドリン

DNA

DNA損傷

カリケアミシン

個人向け

デュオカルマイシン

トポイソメラーゼI阻害剤

カンプトテシン: DN38、Dxd

ADC 薬剤成分とそれに対応する分析方法

ADC には高分子と小分子の両方があり、ADC の多様性を分析するにはさまざまなバイオ分析方法とプラットフォームが必要です。従来の LC-MS/MS 小分子分析方法は、非結合ペイロードと DAR (薬物抗体比、各抗体に結合したペイロード分子の数を表し、ADC の重要な属性) の分布を経時的に分析するために一般的に使用されていますが、リガンド結合分析 (LBA) と LC-MS/MS はどちらも総抗体 (TAb) と総 ADC の分析に使用できます。抗ペイロード抗体は、ADC の免疫原性分析で重要な役割を果たします。

抗ペイロード抗体の応用

  • 血漿/血清中のADC薬の薬物動態（PK）分析
  • 薬物結合親和性の測定
  • DAR値分析
  • ADC薬の有効性評価

抗ペイロード抗体製品の利点

  • 高純度: SDS-PAGEおよびHPLCで純度を検証、>95%
  • 高親和性：ELISAやその他の活性検出法によって検証され、高い活性を示す
  • 高い特異性: ターゲットを具体的に認識する
  • プロフェッショナルなテクニカルサポート: 販売前および販売後の質問にタイムリーに回答するプロフェッショナルなテクニカルサポート

カタログ番号

名前

サイズ

31901ES

抗DM1マウスmAb

100μg/1mg

31902ES

抗DXDマウスmAb

100μg/1mg

31903ES

抗MMAEマウスmAb

100μg/1mg

31904ES

抗MMAFマウスmAb

100μg/1mg

31905ES

抗SN-38マウスmAb

100μg/1mg

参考文献:

[1] シンディ・H、パトリシア・S、ウィリアム・D。「がんに対する抗体薬物複合体[J]」ランセット 2019、394：793-804

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