Antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) zijn immunoconjugaten die bestaan uit een monoklonaal antilichaam dat via een chemische linker aan een cytotoxisch geneesmiddel (de zogenaamde payload) is gekoppeld. De componenten waaruit een ADC bestaat, zijn een tumorantigeen-specifiek mAb, een stabiele splitsbare of niet-splitsbare chemische linker en een krachtige cytotoxische payload (figuur 1).
Figuur 1: Structuur van een antilichaam-geneesmiddelconjugaat en eigenschappen van het antilichaam (en het doelwitantigeen), de linker en de cytotoxische ladingcomponenten[1]
Laadvermogenkenmerken
De lading is covalent gebonden aan het antilichaam via de linker en het ADC-medicijn speelt een belangrijke rol in de cytotoxische activiteit in cellen, aangezien het werkingsmechanisme de potentie van de resulterende ADC als antikankerverbinding en de mogelijke indicaties ervan zal bepalen. Een ideale lading moet de volgende kenmerken hebben: hoge cytotoxiciteit; lage immunogeniciteit; hoge stabiliteit; aanpasbare functionele groepen zonder de werkzaamheid ervan significant te beïnvloeden; omstander-killing-effect; geschikte oplosbaarheid; en het doelwit moet intracellulair zijn, aangezien de meeste ADC's tumorcellen moeten binnendringen om hun lading vrij te geven.
Ladingclassificatie
Payloads kunnen worden onderverdeeld in cytotoxische en niet-cytotoxische typen, waarbij de overgrote meerderheid van ADC's cytotoxische payloads gebruikt. Er zijn twee hoofdvertegenwoordigers van cytotoxische payloads: microtubuli-remmers en DNA-remmers, waarbij DNA-remmers verder worden onderverdeeld in DNA-schademiddelen en topoisomerase-remmers. Microtubuli-remmers kunnen mitose verstoren en tumorcellen delen zich sneller dan de meeste normale cellen, waardoor microtubuli-remmers effectiever zijn in het doden van kankercellen. Microtubuli-remmers kunnen worden onderverdeeld in twee typen: een die microtubuli-polymerisatie bevordert, wat ongecontroleerde microtubuli-groei veroorzaakt, zoals dolastatine-derivaat MMAE, MMAF; de andere remt effectief microtubuli-assemblage, wat celmitose-arrestatie induceert, zoals maytansine-derivaat DM1, DM4. Microtubuli-remmers zijn de meest volwassen payloads die momenteel worden gebruikt, met een veel sterkere toxiciteit dan traditionele chemotherapiemedicijnen, maar ze hebben ook enkele problemen, zoals microtubuli-remmers die alleen tumorcellen kunnen doden in de celdelingsfase, en ineffectief zijn tegen niet-delende en statische kankercellen, en vatbaarder zijn voor medicijnresistentie. DNA-remmers die op de gehele celcyclus werken, hebben niet alleen een dodend effect op niet-delende kankercellen, maar doden ook kankercellen die resistent zijn tegen klassieke microtubuli-remmers. Als derde generatie payloads kunnen DNA-remmers de DNA-structuur en -functie vernietigen door dubbelstrengsbreuken, alkylering, intercalatie, cross-linking en remming van topoisomerase I (TOPO1), waardoor de dood van kankercellen wordt bevorderd.
Onder de 14 goedgekeurde ADC-medicijnen zijn er 6 ADC-medicijnen met payload MMAE of MMAF, goed voor bijna 50%. Er zijn ook meer dan 80 pijpleidingen in onderzoek met MMAE als payload, waardoor dolastatin de meest gebruikte payload is.
Tabel 1: Algemene classificatie van cytotoxische ladingen
| Actie Doel | Mechanisme | Classificatie |
| Microtubuli | Microtubuli-remmer | Dolastatine: MMAE, MMAF |
| Maytansine-derivaat: DM1, DM4 | ||
| Microtubuli-oplosser | ||
| Zachte sponstoxine: Halichondrine | ||
| DNA | DNA-schade | Calicheamicine |
| PBD | ||
| Duocarmycine | ||
| Topoisomerase I-remmer | Camptothecine: DN38, Dxd |
ADC-geneesmiddelcomponenten en bijbehorende analysemethoden
ADC's hebben zowel macromoleculen als kleine moleculen, waardoor er verschillende bioanalytische methoden en platforms nodig zijn om de diversiteit van ADC's te analyseren. Traditionele LC-MS/MS-methoden voor kleine moleculenanalyse worden vaak gebruikt om de ongeconjugeerde lading en de distributie van DAR (Drug-to-antibody ratio, wat het aantal ladingmoleculen weergeeft dat aan elk antilichaam is gebonden en een belangrijk kenmerk van ADC is) in de loop van de tijd te analyseren, terwijl ligandbindingsanalyse (LBA) en LC-MS/MS beide kunnen worden gebruikt voor de analyse van totaal antilichaam (TAb) en totaal ADC. Anti-payload-antilichamen spelen een belangrijke rol in de immunogeniciteitsanalyse van ADC's.
Toepassingen van anti-payload-antilichamen
- Farmacokinetische (PK) analyse van ADC-geneesmiddelen in plasma/serum
- Bepaling van de bindingsaffiniteit van geneesmiddelen
- DAR-waardeanalyse
- Evaluatie van de werkzaamheid van ADC-geneesmiddelen
Voordelen van anti-payload-antilichaamproducten
- Hoge zuiverheid: zuiverheid geverifieerd door SDS-PAGE en HPLC, >95%
- Hoge affiniteit: geverifieerd door ELISA en andere methoden voor activiteitsdetectie, met hoge activiteit
- Hoge specificiteit: Herkent specifiek het doelwit
- Professionele technische ondersteuning: Professionele technische ondersteuning om pre-sales en after-sales vragen tijdig te beantwoorden
| Cat.Nr. | Naam | Maat |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Referenties:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Antilichaam-geneesmiddelconjugaten voor kanker[J]. Lancet 2019, 394:793-804