Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) — это иммуноконъюгаты, состоящие из моноклонального антитела, связанного с цитотоксическим препаратом (известным как полезная нагрузка) через химический линкер. Компонентами, составляющими ADC, являются специфические для опухолевого антигена mAb, стабильный расщепляемый или нерасщепляемый химический линкер и мощная цитотоксическая полезная нагрузка (рисунок 1).
Рисунок 1: Структура конъюгата антитело-лекарственное средство и свойства антитела (и целевого антигена), линкера и компонентов цитотоксической нагрузки.[1]
Характеристики полезной нагрузки
Полезная нагрузка ковалентно связана с антителом через линкер, а препарат ADC играет важную роль в цитотоксической активности внутри клеток, поскольку механизм его действия будет определять эффективность полученного ADC как противоракового соединения и его потенциальные показания. Идеальная полезная нагрузка должна обладать следующими характеристиками: высокая цитотоксичность; низкая иммуногенность; высокая стабильность; модифицируемые функциональные группы без существенного влияния на ее эффективность; эффект уничтожения наблюдателя; соответствующая растворимость; и цель должна быть внутриклеточной, поскольку большинству ADC необходимо проникнуть в опухолевые клетки, чтобы высвободить свою полезную нагрузку.
Классификация полезной нагрузки
Полезные грузы можно разделить на цитотоксические и нецитотоксические типы, при этом подавляющее большинство ADC используют цитотоксические грузы. Существует два основных представителя цитотоксических полезных грузов: ингибиторы микротрубочек и ингибиторы ДНК, при этом ингибиторы ДНК далее делятся на агенты повреждения ДНК и ингибиторы топоизомеразы. Ингибиторы микротрубочек могут нарушать митоз, а опухолевые клетки делятся быстрее, чем большинство нормальных клеток, что делает ингибиторы микротрубочек более эффективными в уничтожении раковых клеток. Ингибиторы микротрубочек можно разделить на два типа: один, который способствует полимеризации микротрубочек, вызывая неконтролируемый рост микротрубочек, например, производное доластатина MMAE, MMAF; другой эффективно ингибирует сборку микротрубочек, вызывая остановку митоза клеток, например, производное майтанзина DM1, DM4. Ингибиторы микротрубочек являются наиболее зрелыми полезными нагрузками, используемыми в настоящее время, с гораздо более высокой токсичностью, чем традиционные химиотерапевтические препараты, но у них также есть некоторые проблемы, такие как ингибиторы микротрубочек могут убивать только опухолевые клетки в фазе деления клеток и неэффективны против неделящихся и статичных раковых клеток, а также более склонны к лекарственной устойчивости. Ингибиторы ДНК, которые действуют на весь клеточный цикл, не только оказывают убивающий эффект на неделящиеся раковые клетки, но и убивают раковые клетки, устойчивые к классическим ингибиторам микротрубочек. Как третье поколение полезных нагрузок, ингибиторы ДНК могут разрушать структуру и функцию ДНК посредством двухцепочечных разрывов, алкилирования, интеркаляции, сшивания и ингибирования топоизомеразы I (TOPO1), способствуя гибели раковых клеток.
Среди 14 одобренных препаратов ADC есть 6 препаратов ADC с полезной нагрузкой MMAE или MMAF, что составляет почти 50%. Также в стадии исследования находится более 80 препаратов с полезной нагрузкой MMAE, что делает доластатин наиболее часто используемой полезной нагрузкой.
Таблица 1: Общая классификация цитотоксических грузов
| Действие Цель | Механизм | Классификация |
| Микротрубочка | Ингибитор микротрубочек | Доластатин: MMAE, MMAF |
| Производные майтанзина: DM1, DM4 | ||
| Солюбилизатор микротрубочек | ||
| Токсин мягкой губки: Галихондрин | ||
| ДНК | Повреждение ДНК | Калихеамицин |
| ПБД | ||
| Дуокармицин | ||
| Ингибитор топоизомеразы I | Камптотецин: DN38, Dxd |
Компоненты лекарственных средств ADC и соответствующие методы анализа
ADC содержат как макромолекулы, так и малые молекулы, что требует разнообразных биоаналитических методов и платформ для анализа разнообразия ADC. Традиционные методы анализа малых молекул LC-MS/MS обычно используются для анализа неконъюгированной полезной нагрузки и распределения DAR (соотношение лекарственного средства к антителу, которое представляет собой количество молекул полезной нагрузки, связанных с каждым антителом, и является важным атрибутом ADC) с течением времени, в то время как анализ связывания лиганда (LBA) и LC-MS/MS могут использоваться для анализа общего количества антител (TAb) и общего количества ADC. Антитела к полезной нагрузке играют важную роль в анализе иммуногенности ADC.
Применение антител против полезной нагрузки
- Фармакокинетический (ФК) анализ препаратов ADC в плазме/сыворотке
- Определение сродства к связыванию лекарственных средств
- Анализ стоимости DAR
- Оценка эффективности препаратов ADC
Преимущества продукта Anti-Payload Antibody
- Высокая чистота: чистота, подтвержденная методами SDS-PAGE и HPLC, >95%
- Высокое сродство: подтверждено ИФА и другими методами обнаружения активности, высокая активность
- Высокая специфичность: распознает цель конкретно
- Профессиональная техническая поддержка: профессиональная техническая поддержка для своевременного ответа на вопросы до и после продажи.
| Кат.№ | Имя | Размер |
| 31901ES | 100 мкг/1 мг | |
| 31902ES | 100 мкг/1 мг | |
| 31903ES | 100 мкг/1 мг | |
| 31904ES | 100 мкг/1 мг | |
| 31905ES | 100 мкг/1 мг |
Ссылки:
[1] Синди Х., Патрисия С., Уильям Д..Конъюгаты антитела-лекарства для лечения рака [J]. Lancet 2019, 394:793-804