Antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) är immunkonjugat som består av en monoklonal antikropp bunden till ett cytotoxiskt läkemedel (känd som nyttolasten) via en kemisk länk. Komponenterna som utgör en ADC är en tumörantigenspecifik mAb, en stabil klyvbar eller icke-klyvbar kemisk länkare och en potent cytotoxisk nyttolast (figur 1).
Figur 1: Struktur av ett antikropp-läkemedelskonjugat och egenskaper hos antikroppen (och målantigenet), länkaren och cytotoxiska nyttolastkomponenterna[1]
Nyttolastfunktioner
Nyttolasten är kovalent bunden till antikroppen genom länken, och ADC-läkemedlet spelar en viktig roll i den cytotoxiska aktiviteten inom celler, eftersom dess verkningsmekanism kommer att bestämma styrkan hos den resulterande ADC som en anticancerförening och dess potentiella indikationer. En idealisk nyttolast bör ha följande egenskaper: hög cytotoxicitet; låg immunogenicitet; hög stabilitet; modifierbara funktionella grupper utan att signifikant påverka dess effektivitet; åskådare dödande effekt; lämplig löslighet; och målet bör vara intracellulärt, eftersom de flesta ADC behöver komma in i tumörceller för att frigöra sin nyttolast.
Klassificering av nyttolast
Nyttolaster kan delas in i cytotoxiska och icke-cytotoxiska typer, där de allra flesta ADC använder cytotoxiska nyttolaster. Det finns två huvudsakliga representanter för cytotoxiska nyttolaster: mikrotubuli-hämmare och DNA-hämmare, med DNA-hämmare ytterligare uppdelade i DNA-skademedel och topoisomeras-hämmare. Mikrotubuli-hämmare kan störa mitos, och tumörceller delar sig snabbare än de flesta normala celler, vilket gör mikrotubuli-hämmare mer effektiva för att döda cancerceller. Mikrotubuli-hämmare kan delas in i två typer: en som främjar mikrotubulipolymerisation, vilket orsakar okontrollerad mikrotubulitillväxt, såsom dolastatinderivat MMAE, MMAF; den andra hämmar effektivt mikrotubulus sammansättning, inducerar cell mitotiskt stopp, såsom maytansinderivat DM1, DM4. Mikrotubuli-hämmare är de mest mogna nyttolast som används för närvarande, med mycket starkare toxicitet än traditionella kemoterapiläkemedel, men de har också vissa problem, såsom mikrotubuli-hämmare kan bara döda tumörceller i celldelningsfasen, och är ineffektiva mot icke-delande och statiska cancerceller, och är mer benägna att bli läkemedelsresistens. DNA-hämmare som verkar på hela cellcykeln har inte bara en dödande effekt på icke-delande cancerceller utan dödar även cancerceller som är resistenta mot klassiska mikrotubuli-hämmare. Som den tredje generationens nyttolaster kan DNA-hämmare förstöra DNA-struktur och funktion genom dubbelsträngsbrott, alkylering, interkalering, tvärbindning och hämning av topoisomeras I (TOPO1), vilket främjar cancercellers död.
Bland de 14 godkända ADC-läkemedlen finns 6 ADC-läkemedel med nyttolast MMAE eller MMAF, vilket motsvarar nästan 50 %. Det finns också mer än 80 rörledningar under forskning med MMAE som nyttolast, vilket gör dolastatin till den mest använda nyttolasten.
Tabell 1: Vanlig cytotoxisk nyttolastklassificering
| Åtgärdsmål | Mekanism | Klassificering |
| Mikrotubuli | Mikrotubuli-hämmare | Dolastatin: MMAE, MMAF |
| Maytansinderivat: DM1, DM4 | ||
| Mikrotubuli solubiliseringsmedel | ||
| Mjuk svamptoxin: Halichondrin | ||
| DNA | DNA-skada | Calicheamicin |
| PBD | ||
| Duokarmycin | ||
| Topoisomeras I-hämmare | Camptothecin: DN38, Dxd |
ADC-läkemedelskomponenter och motsvarande analysmetoder
ADC har både makromolekyler och små molekyler, vilket kräver en mängd olika bioanalytiska metoder och plattformar för att analysera mångfalden av ADC. Traditionella LC-MS/MS-analysmetoder för små molekyler används vanligtvis för att analysera den okonjugerade nyttolasten och fördelningen av DAR (Drug-to-antibody ratio, som representerar antalet nyttolastmolekyler som är bundna till varje antikropp och är en viktig egenskap hos ADC) över tid, medan ligandbindningsanalys (LBA) och LC-MS/TAb kan användas både för total antikroppsanalys (AC) och total antikroppsanalys (DC). Anti-nyttolastantikroppar spelar en viktig roll i immunogenicitetsanalysen av ADC.
Anti-nyttolast antikroppsapplikationer
- Farmakokinetisk (PK) analys av ADC-läkemedel i plasma/serum
- Bestämning av läkemedelsbindningsaffinitet
- DAR värde analys
- Effektutvärdering av ADC-läkemedel
Fördelar med anti-nyttolastantikroppar
- Hög renhet: Renhet verifierad med SDS-PAGE och HPLC, >95 %
- Hög affinitet: Verifierad med ELISA och andra aktivitetsdetektionsmetoder, med hög aktivitet
- Hög specificitet: Känner specifikt igen målet
- Professionell teknisk support: Professionell teknisk support för att besvara frågor före och efter försäljning i tid
| Kat.nr. | Namn | Storlek |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Referenser:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Antikropp-läkemedelskonjugat för cancer[J]. Lancet 2019, 394:793-804