1. VEGF 家族蛋白

血管内皮生长因子（VEGF）是新血管形成的关键因子。VEGF可以诱导现有血管的再生（血管生成）或新血管的形成（血管生成），因此是胚胎发育和血管修复的关键。实体肿瘤也可以利用VEGF来促进其生长。VEGF在肿瘤发生和进展中起着关键作用，使其成为癌症治疗的关键靶点。研究表明，VEGF基因中的单核苷酸多态性（SNP）是主要实体肿瘤的预测和预后标志物，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌。VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PIGF和EG-VEGF。 VEGF-A是迄今为止最有效的血管生成诱导剂，而VEGF-E更具针对性，可诱导局部病变的血管生成。

2. VEGF 家族蛋白受体

VEGF主要通过与其受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）结合来调控血管生成，激活细胞内的信号通路；VEGFR与VEGF蛋白结合后，其细胞内信号转导区的酪氨酸发生磷酸化，从而激活细胞内的信号通路，最终导致血管内皮细胞的生长、增殖、成熟及新生血管的形成。

图 1. VEGF 家族的不同成员与不同类型的 VEGF 受体结合 ^[1]

VEGF 家族的生物活性通过与两种类型的受体结合来介导：具有酪氨酸激酶活性的受体和不具有酪氨酸激酶活性的受体。第一种类型的受体由三种结构相关的受体组成，其特征是存在细胞外结构域中的七个免疫球蛋白样结构域、一个跨膜区域和一个由激酶插入结构域中断的细胞内共识酪氨酸激酶序列。另一方面，不具有激酶活性的受体是神经丝蛋白-1 (NRP-1) 和神经丝蛋白-2 (NRP-2)，它们也是信号传导蛋白的受体。

2.1 酪氨酸激酶受体

酪氨酸激酶受体（VEGFR）分为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三种类型，以二聚体形式发挥作用。当VEGF与酪氨酸激酶受体结合后，胞内激酶区构象发生变化，产生激酶活性，催化底物蛋白磷酸化，最终通过信号分子的级联反应产生一系列生物学效应。VEGF与VEGFR-1的结合强度比VEGFR-2强10倍，但R1活性较弱，被认为对VEGFR-2具有负调控功能，因此VEGFR-2是产生生理效应的主要受体。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管生成，在巨噬细胞和肿瘤细胞中也高表达；VEGFR-3主要分布在淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。此外，VEGFR家族不仅可以与VEGF蛋白结合，还可以与其他蛋白如神经营养因子、整合素、钙粘蛋白等结合。

2.2 神经纤毛蛋白受体

神经纤毛蛋白（NRP）分为NRP-1和NRP-2。NRP是单次跨膜糖蛋白，含有三个胞外结构域。结构域B为VEGF结合区域，结构域A促进结构域B与VEGF结合。结构域C与VEGFR-2结合形成异聚物。NRP不具有酪氨酸激酶活性，主要协助VEGF和VEGFR-2的结合。NRP-1主要参与动脉内皮功能的调控，而NRP-2主要参与静脉和淋巴管内皮功能的调控。

3. VEGF 家族蛋白的功能

VEGF是一类高度特异性的血管内皮生长因子，在血管生成、维持和生成中发挥重要的生理功能，可诱导内皮细胞存活、增殖、迁移、血管增生，增加血管通透性。

3.1 VEGF不同亚型的功能

血管内皮生长因子 可分为 VEGF121、血管内皮生长因子145、血管内皮生长因子165、血管内皮生长因子183、血管内皮生长因子189和VEGF206。VEGF-A是目前最有效的血管生长诱导因子。VEGF165和VEGF121可在大多数组织中表达，而VEGF206在正常组织中几乎不表达。VEGF-A是一种糖基化的丝裂原，特异性地作用于内皮细胞，具有多种功能，包括介导血管通透性增加、诱导血管生成、血管生成和内皮细胞生长、促进细胞迁移以及抑制细胞凋亡。VEGF-A通过与细胞表面受体VEGFR1和VEGFR2结合来介导从现有血管中生长出新血管（血管生成）。这两个受体通过不同的途径起作用，促进内皮细胞增殖和迁移，以及管状结构的形成。

血管内皮生长因子 在大多数组织中表达，尤其是在心脏、骨骼肌和胰腺中。VEGF-B 与 VEGF 受体 1 (VEGF R1) 结合，但不与 VEGF R2 或 VEGF R3 结合。已证明内皮细胞上的 VEGF-B 和 VEGF R1 之间的连接可调节尿激酶型纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活剂抑制剂 1 的表达和活性。VEGF-B 蛋白的水解形式还与神经纤溶酶-1 (NP-1) 结合，后者是一种参与神经元引导的配体。除 VEGF-B 外，NP-1 还被证明可与 PLGF-2、VEGF165 和 VEGF R1 结合。VEGF-B 在几种类型的神经元中发挥重要作用。对于保护中风时的视网膜和皮质神经元，以及保护肌萎缩侧索硬化症等运动神经元疾病时的运动神经元非常重要。

主要功能 血管内皮生长因子C 为淋巴管生成因子，主要通过其受体VEGFR-3作用于淋巴管内皮细胞，促进其存活、生长和迁移，是多种模型中淋巴管的特异性生长因子。VEGF-C还通过与VEGF R2相互作用，诱导生理性及肿瘤性血管生成和血管生成。

血管内皮生长因子 是 VEGF/PDGF 家族的分泌性糖蛋白。VEGF 在发育和肿瘤生长过程中调节血管生成和淋巴管生成，其特征是由八个保守的半胱氨酸残基形成胱氨酸节点结构。VEGF-C 和 VEGF-D 之间的氨基酸 (aa) 序列同一性为 23%。小鼠和人类 VEGF-D 是 VEGFR3 的配体，它们在物种之间具有活性，并在加工过程中表现出增强的亲和力。加工后的人类 VEGF-D 蛋白也是 VEGF R2 的配体。VEGF R3 在淋巴管内皮细胞中强烈表达，对调节淋巴管内皮细胞的生长和分化至关重要。VEGF-C 和 VEGF-D 均促进肿瘤淋巴管生成。与它们对 VEGF 受体的活性一致，VEGF-C 和 VEGF-D 与神经纤维蛋白的结合有助于淋巴管生成中的 VEGF R3 信号传导。已证实VEGF-D在多种人类癌症的肿瘤组织和患者血清样本中过度表达。

前列腺素F (胎盘生长因子)与PlGF通过VEGF R1/Flt-1而不是VEGF R2/Flk-1/KDR结合并发出信号，而VEGF与VEGF R1/Flt-1结合但只通过血管生成受体VEGF R2发出信号。因此，PlGF和VEGF竞争与VEGF R1结合，高浓度的PlGF可阻止VEGF/VEGF R1结合，促进VEGF/VEGF R2介导的血管生成。但是，PlGF(特别是PlGF-1)与某些形式的VEGF可形成二聚体，从而降低VEGF对VEGF R2的血管生成作用。PlGF诱导单核细胞活化、迁移和产生炎性细胞因子和VEGF。这些活动促进伤口、骨折和心脏修复，但也导致活动性镰状细胞病和动脉粥样硬化中的炎症。PGF在滋养层细胞的生长和分化中发挥作用。滋养细胞，特别是滋养细胞外细胞，负责侵入母体动脉。胎盘血管的正常发育对胚胎的正常发育至关重要。在正常生理条件下，PGF在心脏、肺、甲状腺和骨骼肌等其他器官中也有低水平表达。

EG一VEGF，内分泌腺来源的血管内皮生长因子又称马达蛋白1（PK1），是马达蛋白家族的一员，该家族分泌的蛋白质具有共同的结构基序，该基序含有十个保守的半胱氨酸残基，可形成五对二硫键。EG-VVEGF已被证明能有效刺激胃肠道平滑肌收缩。此外，EG-VVEGF是一种组织特异性血管生成因子，在特定细胞上表现出与VEGF相似的生物活性。EG-VVEGF诱导培养的内分泌腺来源的内皮细胞增殖和迁移。EG-VGF与两个密切相关的G蛋白偶联受体结合并激活它们，即EG-VGF/PK1-R1和EG-VGF/PK2-R2。受体的激活会刺激磷酸肌醇的周转并激活 p44/p42 MAP 激酶信号通路。

3.2 VEGF不同亚型的表达部位

表 1. 不同亚型中 VEGF 的表达部位

VEGF 家族蛋白的亚型	表达位点
血管内皮生长因子	所有血管组织
血管内皮生长因子	早期胚胎、心脏、骨骼肌、血管平滑肌、胰腺等组织
血管内皮生长因子C	早期胚胎、心脏、肾脏、肺脏、血管平滑肌细胞等
血管内皮生长因子	早期胚胎、心脏、肺、骨骼肌、小肠、血管平滑肌细胞等
血管内皮生长因子E	病毒
血管内皮生长因子	蛇毒
猪生长因子	胎盘和其他组织
EG一VEGF	内分泌腺来源（胎盘、睾丸、卵巢、肾上腺和其他组织）

3.3 VEGF在疾病中的作用

VEGF 与癌症

目前关于VEGF促进肿瘤血管生成的作用及其与人类癌症发病机制的关系已有明确的研究成果。

大部分恶性肿瘤均有VEGF及其mRNA高表达，尤其在肿瘤组织血管增生丰富的区域，肿瘤细胞及周围基质分泌的VEGF刺激内皮细胞增殖存活，导致新生血管形成，新生血管可存在结构异常、渗漏等，与肿瘤的侵袭性、血管密度、转移、复发及预后有关，因此以VEGF为靶点是治疗肿瘤的一种潜在方法；

VEGF还是一种广谱肿瘤生物标志物，可以覆盖几乎所有肿瘤，包括白血病等非实体肿瘤。由于其参与骨髓造血机制，疾病本身促进VEGF的产生，VEGF浓度的变化对临床诊断有参考价值。这是其他肿瘤标志物所不具备的。VEGF在肿瘤细胞团转化为实体瘤时开始大量产生，常在肿瘤Tis、T1期，此为肿瘤筛查的最佳时期，通过现有临床手段即可诊断；而其他肿瘤标志物多在肿瘤III、IV期产生，对早期筛查意义不大。

VEGF 与眼科疾病

临床上许多新生血管性眼病都是由于眼内VEGF过度表达，导致新生血管生长，从而引起大量出血、纤维增生、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重并发症。竞争性抑制VEGF-R2可有效抑制血管生成并促使已有新生血管消退，缓解血管渗漏引起的渗出、水肿及炎症反应，从而减缓视网膜新生血管的进展。在眼科中，使用抑制VEGF的药物可有效阻断病变新生血管的生长，从而治疗眼科疾病。

此外，VEGF家族还与淋巴管生成、炎症反应、造血功能和神经保护作用有关。

4. 如何正确选择VEGF家族蛋白？

4.1. 重组人VEGF165和重组人VEGF121

人VEGF165和人VEGF121是VEGF-A中表达最丰富的亚型。VEGF165是一种强效的血管生成因子，能够刺激内皮细胞增殖、存活，促进血管生成，增加血管通透性。VEGF121和VEGF165具有相似的功能，但不同之处在于VEGF121不与细胞表面硫酸肝素糖蛋白（HSPGs）结合，主要以可溶性形式存在。而VEGF165具有与NRP-1和NRP-2结合的能力，因此VEGF165也能起到调控血管生成的作用，调节静脉和淋巴管内皮细胞的功能。VEGF165和VEGF121均可刺激内皮细胞增殖，促进血管内皮细胞通透性增加。但VEGF165与受体结合后主要激活MEK和ERK通路，促进内皮细胞增殖，而VEGF121对血管通透性的影响比VEGF165强得多。

4.2. 重组人VEGF-C与重组人VEGF-D的区别

VEGF-D 的功能与 VEGF-C 相似，在发育和肿瘤生长过程中调节血管生成和淋巴管生成。VEGF-C 和 VEGF-D 之间的氨基酸 (aa) 序列同一性为 23%。尽管 VEGF-C 是胚胎淋巴管发育过程中 VEGF R3 的关键配体，但 VEGF-D 在新生儿发育和骨骼生长过程中淋巴管的成熟中起着最关键的作用。两者都促进肿瘤淋巴管生成。它们对 VEGF 受体的活性是一致的。VEGF-C 和 VEGF-D 与神经纤维蛋白的结合促进淋巴管生成中的 VEGF R3 信号传导，而与整合素的结合 α 9 β 1介导内皮细胞粘附和迁移。肿瘤细胞中VEGF-C的过度表达可诱导肿瘤淋巴管生成，导致淋巴液流量增加和向区域淋巴结转移。它还通过与VEGFR2相互作用诱导生理性和肿瘤内新血管形成和血管生成。

表 2. VEGF 家族蛋白亚型的差异

产品名称	猫	受体	角色
人类 VEGF165	91502ES	血管内皮生长因子受体-1、血管内皮生长因子受体-2、NRP-1、NRP-2、人类前列腺素	刺激内皮细胞增殖（优先）、存活，促进血管生成，增加血管通透性。
人类 VEGF121	91503ES	血管内皮生长因子受体-1、血管内皮生长因子受体-2	刺激内皮细胞增殖、存活，促进血管生成，增加血管通透性（优先）。
人类 VEGF-C	95332ES	血管内皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子受体3 NRP-1、NRP-2	诱导淋巴管形成，与肿瘤转移有关
人类血管内皮生长因子-D	91501ES	血管内皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子受体3、 NRP-2	诱导淋巴管形成，与肿瘤转移有关
人类EG-VEGF	91504ES	前体1	促进内分泌腺内皮细胞的增殖和迁移。

5. 参考

[1]。 Silvia Silva-Hucha、Angel M. Pastor、Sara Morcuende。血管内皮生长因子对眼球运动系统运动神经元的神经保护作用。Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814。

6. 相关产品

产品名称	猫	规格
人类 VEGF165	91502ES	10微克/100微克/500微克
人类 VEGF121	91503ES	10微克/100微克/500微克
人类 VEGF-C	95332ES	25微克/100微克/500微克
人类 VEGF-D	91501ES	25微克/100微克/500微克
人类EG-VEGF	91504ES	5微克/100微克/500微克
人类 VEGFR2/KDR,mFc 标签	93104ES	25微克/100微克/500微克
人类 VEGFR2/KDR 蛋白, His 标签	93281ES	25微克/100微克/500微克