Antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) er immunkonjugater bestående af et monoklonalt antistof bundet til et cytotoksisk lægemiddel (kendt som nyttelasten) via en kemisk linker. Komponenterne, der udgør en ADC, er et tumorantigen-specifikt mAb, en stabil spaltelig eller ikke-spaltelig kemisk linker og en potent cytotoksisk nyttelast (figur 1).
Figur 1: Struktur af et antistof-lægemiddelkonjugat og egenskaber af antistoffet (og målantigenet), linkeren og cytotoksiske nyttelastkomponenter[1]
Nyttelast funktioner
Nyttelasten er kovalent bundet til antistoffet gennem linkeren, og ADC-lægemidlet spiller en vigtig rolle i den cytotoksiske aktivitet i celler, da dets virkningsmekanisme vil bestemme styrken af den resulterende ADC som en anticancerforbindelse og dens potentielle indikationer.En ideel nyttelast bør have følgende egenskaber: høj cytotoksicitet; lav immunogenicitet; høj stabilitet; modificerbare funktionelle grupper uden signifikant at påvirke dets effektivitet; tilskuerdræbende effekt; passende opløselighed; og målet bør være intracellulært, da de fleste ADC'er skal ind i tumorceller for at frigive deres nyttelast.
Klassificering af nyttelast
Nyttelaster kan opdeles i cytotoksiske og ikke-cytotoksiske typer, hvor langt de fleste ADC'er bruger cytotoksiske nyttelaster. Der er to hovedrepræsentanter for cytotoksiske nyttelaster: mikrotubuli-hæmmere og DNA-hæmmere, med DNA-hæmmere yderligere opdelt i DNA-skademidler og topoisomerasehæmmere. Mikrotubuli-hæmmere kan forstyrre mitosen, og tumorceller deler sig hurtigere end de fleste normale celler, hvilket gør mikrotubuli-hæmmere mere effektive til at dræbe kræftceller. Mikrotubuli-hæmmere kan opdeles i to typer: en, der fremmer mikrotubuli-polymerisering, hvilket forårsager ukontrolleret mikrotubuli-vækst, såsom dolastatinderivatet MMAE, MMAF; den anden inhiberer effektivt mikrotubulussamling, hvilket inducerer mitotisk standsning af celler, såsom maytansinderivatet DM1, DM4. Mikrotubuli-hæmmere er de mest modne nyttelaster, der anvendes i øjeblikket, med meget stærkere toksicitet end traditionelle kemoterapi-lægemidler, men de har også nogle problemer, såsom mikrotubuli-hæmmere kan kun dræbe tumorceller i celledelingsfasen, og er ineffektive mod ikke-delende og statiske kræftceller, og er mere tilbøjelige til lægemiddelresistens. DNA-hæmmere, der virker på hele cellecyklussen, har ikke kun en dræbende effekt på ikke-delende kræftceller, men dræber også kræftceller, der er resistente over for klassiske mikrotubuli-hæmmere. Som den tredje generation af nyttelast kan DNA-hæmmere ødelægge DNA-struktur og funktion gennem dobbeltstrengsbrud, alkylering, interkalation, tværbinding og inhibering af topoisomerase I (TOPO1), hvilket fremmer kræftcellers død.
Blandt de 14 godkendte ADC-lægemidler er der 6 ADC-lægemidler med nyttelast MMAE eller MMAF, der tegner sig for næsten 50 %. Der er også mere end 80 rørledninger under forskning med MMAE som nyttelast, hvilket gør dolastatin til den mest almindeligt anvendte nyttelast.
Tabel 1: Almindelig klassificering af cytotoksisk nyttelast
| Handlingsmål | Mekanisme | Klassifikation |
| Mikrotubuli | Mikrotubuli hæmmer | Dolastatin: MMAE, MMAF |
| Maytansinderivat: DM1, DM4 | ||
| Mikrotubuli solubiliseringsmiddel | ||
| Blødt svampetoksin: Halichondrin | ||
| DNA | DNA-skade | Calicheamicin |
| PBD | ||
| Duocarmycin | ||
| Topoisomerase I-hæmmer | Camptothecin: DN38, Dxd |
ADC-lægemiddelkomponenter og tilsvarende analysemetoder
ADC'er har både makromolekyler og små molekyler, hvilket kræver en række bioanalytiske metoder og platforme til at analysere mangfoldigheden af ADC'er. Traditionelle LC-MS/MS små molekyle analysemetoder bruges almindeligvis til at analysere den ukonjugerede nyttelast og fordelingen af DAR (Drug-to-antibody ratio, som repræsenterer antallet af nyttelastmolekyler bundet til hvert antistof og er en vigtig egenskab ved ADC) over tid, mens ligandbindingsanalyse (LBA) og LC-MS/TAb kan bruges både til total A og total antistofanalyse (DC). Anti-nyttelast-antistoffer spiller en vigtig rolle i immunogenicitetsanalysen af ADC'er.
Anti-payload antistof applikationer
- Farmakokinetisk (PK) analyse af ADC-lægemidler i plasma/serum
- Bestemmelse af lægemiddelbindingsaffinitet
- DAR værdianalyse
- Effektevaluering af ADC-lægemidler
Fordele ved anti-nyttelast-antistofprodukt
- Høj renhed: renhed verificeret af SDS-PAGE og HPLC, >95 %
- Høj affinitet: Verificeret ved ELISA og andre aktivitetsdetektionsmetoder, med høj aktivitet
- Høj specificitet: Genkender specifikt målet
- Professionel teknisk support: Professionel teknisk support til at besvare spørgsmål før salg og eftersalg rettidigt
| Kat.nr. | Navn | Størrelse |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Referencer:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Antistof-lægemiddelkonjugater til cancer[J]. Lancet 2019, 394:793-804