Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son inmunoconjugados compuestos por un anticuerpo monoclonal unido a un fármaco citotóxico (conocido como carga útil) a través de un enlace químico. Los componentes que forman un ADC son un mAb específico para el antígeno tumoral, un enlace químico estable escindible o no escindible y una potente carga útil citotóxica (figura 1).
Figura 1: Estructura de un conjugado anticuerpo-fármaco y propiedades del anticuerpo (y del antígeno diana), del enlazador y de los componentes de la carga citotóxica[1]
Características de la carga útil
La carga útil está unida covalentemente al anticuerpo a través del conector, y el fármaco ADC juega un papel importante en la actividad citotóxica dentro de las células, ya que su mecanismo de acción determinará la potencia del ADC resultante como compuesto anticancerígeno y sus posibles indicaciones. Una carga útil ideal debe tener las siguientes características: alta citotoxicidad; baja inmunogenicidad; alta estabilidad; grupos funcionales modificables sin afectar significativamente su eficacia; efecto de eliminación de microorganismos; solubilidad apropiada; y el objetivo debe ser intracelular, ya que la mayoría de los ADC necesitan ingresar a las células tumorales para liberar su carga útil.
Clasificación de la carga útil
Las cargas útiles se pueden dividir en tipos citotóxicos y no citotóxicos, y la gran mayoría de los ADC utilizan cargas útiles citotóxicas. Hay dos representantes principales de las cargas útiles citotóxicas: inhibidores de microtúbulos e inhibidores de ADN, y los inhibidores de ADN se dividen a su vez en agentes de daño al ADN e inhibidores de la topoisomerasa. Los inhibidores de microtúbulos pueden alterar la mitosis y las células tumorales se dividen más rápido que la mayoría de las células normales, lo que hace que los inhibidores de microtúbulos sean más eficaces para matar las células cancerosas. Los inhibidores de microtúbulos se pueden dividir en dos tipos: uno que promueve la polimerización de microtúbulos, lo que provoca un crecimiento descontrolado de microtúbulos, como el derivado de dolastatina MMAE, MMAF; el otro inhibe eficazmente el ensamblaje de microtúbulos, induciendo el arresto mitótico celular, como el derivado de maitansina DM1, DM4. Los inhibidores de microtúbulos son las cargas útiles más maduras que se utilizan actualmente, con una toxicidad mucho más fuerte que los medicamentos de quimioterapia tradicionales, pero también tienen algunos problemas, como que los inhibidores de microtúbulos solo pueden matar células tumorales en la fase de división celular y son ineficaces contra células cancerosas estáticas y que no se dividen, y son más propensos a la resistencia a los medicamentos. Los inhibidores de ADN que actúan en todo el ciclo celular no solo tienen un efecto letal sobre las células cancerosas que no se dividen, sino que también matan células cancerosas resistentes a los inhibidores de microtúbulos clásicos. Como la tercera generación de cargas útiles, los inhibidores de ADN pueden destruir la estructura y la función del ADN a través de roturas de doble cadena, alquilación, intercalación, reticulación e inhibición de la topoisomerasa I (TOPO1), promoviendo la muerte de las células cancerosas.
Entre los 14 fármacos ADC aprobados, hay 6 fármacos ADC con carga útil MMAE o MMAF, lo que representa casi el 50%. También hay más de 80 proyectos en investigación con MMAE como carga útil, lo que convierte a la dolastatina en la carga útil más utilizada.
Tabla 1: Clasificación de carga útil citotóxica común
| Objetivo de la acción | Mecanismo | Clasificación |
| Microtúbulo | Inhibidor de microtúbulos | Dolastatina: MMAE, MMAF |
| Derivado de maitansina: DM1, DM4 | ||
| Solubilizador de microtúbulos | ||
| Toxina de la esponja blanda: halicondrina | ||
| ADN | Daño del ADN | Caliqueamicina |
| PBD | ||
| Duocarmicina | ||
| Inhibidor de la topoisomerasa I | Camptotecina: DN38, Dxd |
Componentes de fármacos del ADC y métodos de análisis correspondientes
Los ADC tienen tanto macromoléculas como moléculas pequeñas, lo que requiere una variedad de métodos y plataformas bioanalíticas para analizar la diversidad de ADC. Los métodos tradicionales de análisis de moléculas pequeñas LC-MS/MS se utilizan comúnmente para analizar la carga útil no conjugada y la distribución de DAR (relación fármaco-anticuerpo, que representa la cantidad de moléculas de carga útil unidas a cada anticuerpo y es un atributo importante de los ADC) a lo largo del tiempo, mientras que el análisis de unión de ligando (LBA) y LC-MS/MS se pueden utilizar para el análisis de anticuerpos totales (TAb) y ADC totales. Los anticuerpos anti-carga útil desempeñan un papel importante en el análisis de inmunogenicidad de los ADC.
Aplicaciones de anticuerpos anti-carga útil
- Análisis farmacocinético (PK) de fármacos ADC en plasma/suero
- Determinación de la afinidad de unión de fármacos
- Análisis del valor DAR
- Evaluación de la eficacia de los fármacos ADC
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| Cat.No. | Nombre | Tamaño |
| 31901ES | 100 μg/1 mg | |
| 31902ES | 100 μg/1 mg | |
| 31903ES | 100 μg/1 mg | |
| 31904ES | 100 μg/1 mg | |
| 31905ES | 100 μg/1 mg |
Referencias:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Conjugados de anticuerpo y fármaco para el cáncer[J]. Lancet 2019, 394:793-804