1. Proteínas de la familia VEGF
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor clave en la formación de nuevos vasos sanguíneos. El VEGF puede inducir la regeneración de los vasos sanguíneos existentes (angiogénesis) o la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), y por lo tanto es clave para el desarrollo embrionario y la reparación vascular. El VEGF también puede ser utilizado por tumores sólidos para promover su crecimiento. El VEGF desempeña un papel fundamental en la tumorigénesis y la progresión, lo que lo convierte en un objetivo clave para los tratamientos contra el cáncer. Los estudios han demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen VEGF son marcadores predictivos y pronósticos para los principales tumores sólidos, incluido el cáncer de mama, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal y el cáncer de próstata. Las proteínas de la familia VEGF incluyen VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, PIGF y EG-VEGF. El VEGF-A es, con diferencia, el inductor de angiogénesis más eficaz, mientras que el VEGF-E está más dirigido a inducir lesiones localizadas de angiogénesis.
2. Receptores de proteínas de la familia VEGF
El VEGF regula principalmente la angiogénesis y activa las vías de señalización intracelular al unirse a sus receptores (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3); después de que las proteínas VEGFR y VEGF se unen, la tirosina en sus regiones de transducción de señales intracelulares se fosforila, activando así las vías de señalización intracelular, lo que en última instancia conduce al crecimiento, la proliferación y la maduración de las células endoteliales vasculares y la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Figura 1. Diferentes miembros de la familia VEGF se unen a diferentes tipos de receptores VEGF [1]
La actividad biológica de la familia VEGF está mediada por la unión a dos tipos de receptores: receptores con actividad tirosina quinasa y receptores sin actividad tirosina quinasa. El primer tipo de receptor consta de tres receptores estructuralmente relacionados, caracterizados por la presencia de siete dominios tipo inmunoglobulina en el dominio extracelular, una región transmembrana y una secuencia de consenso tirosina quinasa intracelular interrumpida por un dominio de inserción de quinasa. Por otro lado, los receptores sin actividad quinasa son la proteína neurofilamento-1 (NRP-1) y la proteína neurofilamento-2 (NRP-2), que también son receptores de proteínas de señalización.
2.1 Receptor de tirosina quinasa
Los receptores de tirosina quinasa (VEGFR) se dividen en VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Funcionan en forma de dímeros. Cuando el VEGF se une a los receptores de tirosina quinasa, la conformación de la región quinasa intracelular cambia, produciendo actividad quinasa para catalizar la fosforilación de la proteína sustrato, lo que finalmente conduce a una serie de efectos biológicos a través de reacciones en cascada de moléculas de señalización. La fuerza de unión entre VEGF y VEGFR-1 es 10 veces más fuerte que la de VEGFR-2, pero la actividad R1 es más débil y se considera que tiene una función reguladora negativa sobre VEGFR-2. Por lo tanto, VEGFR-2 es el principal receptor que produce efectos fisiológicos.VEGFR-1 y VEGFR-2 se distribuyen principalmente en la superficie del endotelio vascular tumoral, regulando la angiogénesis tumoral, y también se sobreexpresan en macrófagos y células tumorales; VEGFR-3 se distribuye principalmente en la superficie del endotelio linfático, regulando la generación de vasos linfáticos tumorales. Además, la familia VEGFR puede unirse no solo a la proteína VEGF sino también a otras proteínas como neurotrofinas, integrinas y cadherina.
2.2 Receptor de proteína neurociliar
Las neuropilinas (NRP) se dividen en NRP-1 y NRP-2. Las NRP son glucoproteínas transmembrana únicas que contienen tres dominios extracelulares. El dominio B es la región de unión de VEGF, y el dominio A promueve la unión del dominio B a VEGF. El dominio C se une a VEGFR-2 para formar un heteropolímero. Las NRP no tienen actividad de tirosina quinasa y ayudan principalmente en la unión de VEGF y VEGFR-2. La NRP-1 participa principalmente en la regulación de la función endotelial arterial, mientras que la NRP-2 participa principalmente en la regulación de la función endotelial venosa y linfática.
3. La función de las proteínas de la familia VEGF
Los VEGF son factores de crecimiento endotelial vascular altamente específicos que desempeñan importantes funciones fisiológicas en la angiogénesis, el mantenimiento y la generación. Pueden inducir la supervivencia, la proliferación y la migración de las células endoteliales, la proliferación vascular y aumentar la permeabilidad vascular.
3.1. Funciones de los diferentes subtipos de VEGF
Factor de crecimiento endotelial vascular tipo A se puede dividir en VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189YVEGF206. Actualmente, VEGF-A es el factor inductor de crecimiento vascular más eficaz hasta la fecha. VEGF165 y VEGF121 pueden expresarse en la mayoría de los tejidos, mientras que VEGF206 casi no se expresa en los tejidos normales. VEGF-A es un mitógeno glicosilado que actúa específicamente sobre las células endoteliales y tiene múltiples funciones, entre ellas, mediar el aumento de la permeabilidad vascular, inducir la angiogénesis, la angiogénesis y el crecimiento de células endoteliales, promover la migración celular e inhibir la apoptosis celular. VEGF-A media el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes (angiogénesis) al unirse a los receptores de superficie celular VEGFR1 y VEGFR2. Estos dos receptores actúan a través de vías diferentes, promoviendo la proliferación y migración de células endoteliales, así como la formación de estructuras tubulares.
Factor de crecimiento endotelial vascular tipo B El VEGF-B se expresa en la mayoría de los tejidos, especialmente en el corazón, el músculo esquelético y el páncreas. El VEGF-B se une al receptor 1 del VEGF (VEGF R1), pero no al VEGF R2 ni al VEGF R3. Se ha demostrado que la conexión entre el VEGF-B y el VEGF R1 en las células endoteliales regula la expresión y la actividad del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y del inhibidor del activador del plasminógeno 1. La forma hidrolizada de la proteína VEGF-B también se une a la neuroplasmina-1 (NP-1), que es un ligando implicado en la guía neuronal. Además del VEGF-B, se ha demostrado que el NP-1 se une al PLGF-2, al VEGF165 y al VEGF R1. El VEGF-B desempeña un papel importante en varios tipos de neuronas.Es muy importante para proteger las neuronas retinianas y corticales durante los accidentes cerebrovasculares, así como las neuronas motoras durante enfermedades de las neuronas motoras como la esclerosis lateral amiotrófica.
La función principal de Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-C) es la linfangiogénesis, que actúa principalmente sobre las células endoteliales linfáticas a través de su receptor VEGFR-3, promoviendo su supervivencia, crecimiento y migración. Es un factor de crecimiento específico para los vasos linfáticos en diversos modelos. El VEGF-C también induce angiogénesis fisiológica y tumoral y angiogénesis a través de la interacción con el VEGF R2.
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-D) es una glicoproteína secretada de la familia VEGF/PDGF. VEGF regula la angiogénesis y la linfangiogénesis durante el desarrollo y el crecimiento tumoral, que se caracteriza por la formación de la estructura del nódulo de cistina por ocho residuos de cisteína conservados. La identidad de secuencia de aminoácidos (aa) entre VEGF-C y VEGF-D es del 23%. VEGF-D de ratón y humano son ligandos para VEGFR3, que son activos entre especies y exhiben una afinidad mejorada durante el procesamiento. La proteína VEGF-D humana procesada también es un ligando para VEGF R2. VEGF R3 se expresa fuertemente en células endoteliales linfáticas y es crucial para regular el crecimiento y la diferenciación de células endoteliales linfáticas. Tanto VEGF-C como VEGF-D promueven la linfangiogénesis tumoral. En consonancia con su actividad en los receptores de VEGF, la unión de VEGF-C y VEGF-D a las neuropiliproteínas contribuye a la señalización de VEGF R3 en la linfangiogénesis. Se ha confirmado que el VEGF-D está sobreexpresado en tejidos tumorales y muestras de suero de pacientes de varios cánceres humanos.
PGF (factor de crecimiento placentario) y PlGF se unen y envían señales a través de VEGF R1/Flt-1 en lugar de VEGF R2/Flk-1/KDR, mientras que VEGF se une a VEGF R1/Flt-1 pero solo envía señales a través del receptor angiogénico VEGF R2. Por lo tanto, PlGF y VEGF compiten por la unión a VEGF R1, y un alto nivel de PlGF puede prevenir la unión de VEGF/VEGF R1 y promover la angiogénesis mediada por VEGF/VEGF R2. Sin embargo, PlGF (especialmente PlGF-1) y ciertas formas de VEGF pueden formar dímeros, reduciendo así el efecto angiogénico de VEGF sobre VEGF R2. PlGF induce la activación de monocitos, la migración y la producción de citocinas inflamatorias y VEGF. Estas actividades promueven la reparación de heridas, fracturas y corazón, pero también conducen a la inflamación en la enfermedad de células falciformes activa y la aterosclerosis. PGF desempeña un papel en el crecimiento y la diferenciación de las células del trofoblasto. Las células del trofoblasto, especialmente las células extratrofoblásticas, son las responsables de invadir la arteria materna. El desarrollo normal de los vasos sanguíneos placentarios es crucial para el desarrollo normal de los embriones. En condiciones fisiológicas normales, la PGF también se expresa en niveles bajos en otros órganos como el corazón, los pulmones, la tiroides y los músculos esqueléticos.
EG-VEGF，El factor de crecimiento endotelial vascular derivado de las glándulas endocrinas, también conocido como proteína motora 1 (PK1), es un miembro de la familia de proteínas motoras, que secreta proteínas con un motivo estructural común que contiene diez residuos de cisteína conservados que pueden formar cinco pares de enlaces disulfuro. Se ha demostrado que el EG-VVEGF estimula eficazmente la contracción del músculo liso en el tracto gastrointestinal. Además, el EG-VVEGF es un factor angiogénico específico de tejido que exhibe una actividad biológica similar al VEGF en células específicas. El EG-VVEGF induce la proliferación y migración de células endoteliales derivadas de glándulas endocrinas en cultivo. El EG-VGF se une a dos receptores acoplados a proteína G estrechamente relacionados, a saber, EG-VGF/PK1-R1 y EG-VGF/PK2-R2, y los activa.La activación de los receptores estimula el recambio de fosfoinositol y activa la vía de señalización de la MAP quinasa p44/p42.
3.2 Los sitios de expresión de diferentes subtipos de VEGF
Tabla 1. Ubicaciones de la expresión de VEGF en diferentes subtipos
| Subtipos de proteínas de la familia VEGF | Sitio de expresión |
| Factor de crecimiento endotelial vascular tipo A | Todos los tejidos vascularizados |
| Factor de crecimiento endotelial vascular tipo B | Embrión temprano, corazón, músculo esquelético, músculo liso vascular, páncreas y otros tejidos. |
| Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-C) | Embriones tempranos, células de músculo liso vascular, de corazón, de riñón, de pulmón, etc. |
| Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-D) | Embriones tempranos, corazón, pulmones, músculos esqueléticos, intestino delgado y células musculares lisas vasculares, etc. |
| Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-E) | virus |
| Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) | veneno de serpiente |
| cerdo | Placenta y otros tejidos |
| EG-VEGF | Fuentes de glándulas endocrinas (placenta, testículos, ovarios, glándulas suprarrenales y otros tejidos) |
3.3 El papel del VEGF en las enfermedades
VEGF y el cáncer
En la actualidad, existen resultados de investigación claros sobre el papel del VEGF en la promoción de la angiogénesis tumoral y su relación con la patogénesis del cáncer humano.
En la mayoría de los tumores malignos, especialmente en áreas con abundante proliferación vascular en el tejido tumoral, se puede observar una alta expresión de VEGF y su ARNm. El VEGF secretado por las células tumorales y la matriz circundante estimula la proliferación y supervivencia de las células endoteliales, lo que conduce a la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los nuevos vasos sanguíneos pueden presentar anomalías estructurales y fugas, y están asociados con la invasividad, la densidad vascular, la metástasis, la recurrencia y el pronóstico. Por lo tanto, la focalización del VEGF es un enfoque potencial para el tratamiento del cáncer;
El VEGF es también un biomarcador tumoral de amplio espectro que puede abarcar casi todos los tumores, incluidos los no sólidos como la leucemia. Debido a su participación en los mecanismos hematopoyéticos de la médula ósea, la propia enfermedad promueve la producción de VEGF, y los cambios en la concentración de VEGF tienen un valor de referencia para el diagnóstico clínico. Esto no es posible con otros marcadores tumorales.El VEGF comienza a producirse en grandes cantidades durante la transformación de los grupos de células tumorales en tumores sólidos, a menudo en las fases Tis y T1 del tumor. Este es el período óptimo para el cribado tumoral y se puede diagnosticar mediante los métodos clínicos existentes. Sin embargo, otros marcadores tumorales se producen principalmente en las etapas III y IV del tumor y tienen poca importancia para el cribado precoz.
VEGF y enfermedades oftálmicas
Muchas enfermedades oculares neovasculares en la práctica clínica son causadas por la sobreexpresión de VEGF en el ojo, lo que conduce al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, lo que resulta en complicaciones graves como sangrado masivo, proliferación de fibras, desprendimiento de retina por tracción y glaucoma neovascular. La inhibición competitiva de VEGF-R2 puede inhibir eficazmente la angiogénesis y promover la regresión de la neovascularización existente, aliviar la exudación, el edema y las reacciones inflamatorias causadas por la fuga vascular, lo que ralentiza la progresión de la neovascularización retiniana. En oftalmología, el uso de fármacos inhibidores de VEGF puede bloquear eficazmente el crecimiento de la neovascularización enferma, tratando así las enfermedades oftálmicas.
Además, la familia VEGF también está asociada con la linfangiogénesis, la respuesta inflamatoria, la función hematopoyética y los efectos neuroprotectores.
4. ¿Cómo elegir correctamente las proteínas de la familia VEGF?
4.1 VEGF165 humano recombinante y VEGF121 humano recombinante
El VEGF165 humano y el VEGF121 humano son los subtipos de VEGF-A expresados con mayor abundancia. El VEGF165 es un potente factor angiogénico que puede estimular la proliferación y supervivencia de las células endoteliales, promover la angiogénesis y aumentar la permeabilidad vascular. El VEGF121 y el VEGF165 tienen funciones similares, pero la diferencia es que el VEGF121 no se une a las glicoproteínas de heparán sulfato (HSPG) de la superficie celular y existe principalmente en su forma soluble. Y el VEGF165 tiene la capacidad de unirse a NRP-1 y NRP-2, por lo que el VEGF165 también puede desempeñar un papel en la regulación de la angiogénesis, regulando la función de las células endoteliales en las venas y los vasos linfáticos. Tanto el VEGF165 como el VEGF121 pueden estimular la proliferación de células endoteliales y promover el aumento de la permeabilidad de las células endoteliales vasculares. Sin embargo, después de unirse a los receptores, VEGF165 activa principalmente las vías MEK y ERK para promover la proliferación de células endoteliales, mientras que VEGF121 tiene un efecto mucho más fuerte sobre la permeabilidad vascular que VEGF165.
4.2. Diferencia entre el VEGF-C humano recombinante y el VEGF-D humano recombinante
El VEGF-D funciona de manera similar al VEGF-C, regulando la angiogénesis y la linfangiogénesis durante el desarrollo y el crecimiento tumoral. La identidad de la secuencia de aminoácidos (aa) entre el VEGF-C y el VEGF-D es del 23%. Aunque el VEGF-C es un ligando clave para el VEGF R3 durante el desarrollo linfático embrionario, el VEGF-D desempeña un papel crucial en la maduración de los vasos linfáticos durante el desarrollo neonatal y el crecimiento óseo. Ambos promueven la linfangiogénesis tumoral. Su actividad sobre los receptores del VEGF es constante.La unión de VEGF-C y VEGF-D a las neuropiliproteínas facilita la señalización de VEGF R3 en la linfangiogénesis, mientras que la unión a la integrina alfa 9 β 1 media la adhesión y migración de células endoteliales. La sobreexpresión de VEGF-C en células tumorales puede inducir la linfangiogénesis tumoral, lo que conduce a un aumento del flujo linfático y metástasis en los ganglios linfáticos regionales. También induce la neovascularización fisiológica e intratumoral y la angiogénesis al interactuar con VEGFR2.
Tabla 2. Diferencias en los subtipos de proteínas de la familia VEGF
| Nombre del producto | Gato | Receptor | Role |
| VEGF165 humano | VEGFR-1、VEGFR-2、PNR-1、PNR-2、HSPG | Estimula la proliferación de células endoteliales (prioridad), la supervivencia, promueve la angiogénesis y aumenta la permeabilidad vascular. | |
| VEGF121 humano | VEGFR-1、VEGFR-2 | Estimular la proliferación y supervivencia de las células endoteliales, promover la angiogénesis y aumentar la permeabilidad vascular (prioridad). | |
| VEGF-C humano | VEGFR-2、VEGFR-3 PNR-1、PNR-2 | Inducción de la formación de vasos linfáticos, asociada a la metástasis tumoral. | |
| VEGF-D humano | VEGFR-2、VEGFR-3、 PNR-2 | Inducción de la formación de vasos linfáticos, asociada a la metástasis tumoral. | |
| EG-VEGF humano | PROKR1 | Promover la proliferación y migración de las células endoteliales de las glándulas endocrinas. |
5. Referencias
[1]. Silvia Silva-Hucha, Angel M. Pastor, Sara Morcuende. Efecto neuroprotector del factor de crecimiento endotelial vascular sobre las motoneuronas del sistema oculomotor. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814.
6. Productos relacionados
| Nombre del producto | Gato | Presupuesto |
| VEGF165 humano | 10 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGF121 humano | 10 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGF-C humano | 25 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGF-D humano | 25 μg/100 μg/500 μg | |
| EG-VEGF humano | 5 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGFR2/KDR humano, etiqueta mFc | 25 μg/100 μg/500 μg | |
| Proteína VEGFR2/KDR humana, etiqueta His | 25 μg/100 μg/500 μg |