Les conjugués anticorps-médicament (ADC) sont des immunoconjugués constitués d'un anticorps monoclonal lié à un médicament cytotoxique (appelé charge utile) via un liant chimique. Les composants qui constituent un ADC sont un mAb spécifique de l'antigène tumoral, un liant chimique stable clivable ou non clivable et une charge utile cytotoxique puissante (figure 1).
Figure 1 : Structure d'un conjugué anticorps-médicament et propriétés de l'anticorps (et de l'antigène cible), du lieur et des composants de la charge utile cytotoxique[1]
Caractéristiques de la charge utile
La charge utile est liée de manière covalente à l'anticorps via le lieur, et le médicament ADC joue un rôle important dans l'activité cytotoxique au sein des cellules, car son mécanisme d'action déterminera la puissance de l'ADC résultant en tant que composé anticancéreux et ses indications potentielles. Une charge utile idéale doit avoir les caractéristiques suivantes : cytotoxicité élevée ; faible immunogénicité ; stabilité élevée ; groupes fonctionnels modifiables sans affecter de manière significative son efficacité ; effet destructeur de spectateur ; solubilité appropriée ; et la cible doit être intracellulaire, car la plupart des ADC doivent pénétrer dans les cellules tumorales pour libérer leur charge utile.
Classification de la charge utile
Les charges utiles peuvent être divisées en types cytotoxiques et non cytotoxiques, la grande majorité des ADC utilisant des charges utiles cytotoxiques. Il existe deux principaux représentants des charges utiles cytotoxiques : les inhibiteurs des microtubules et les inhibiteurs de l'ADN, les inhibiteurs de l'ADN étant eux-mêmes divisés en agents de dommages à l'ADN et inhibiteurs de la topoisomérase. Les inhibiteurs des microtubules peuvent perturber la mitose et les cellules tumorales se divisent plus rapidement que la plupart des cellules normales, ce qui rend les inhibiteurs des microtubules plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses. Les inhibiteurs des microtubules peuvent être divisés en deux types : l'un qui favorise la polymérisation des microtubules, provoquant une croissance incontrôlée des microtubules, comme le dérivé de la dolastatine MMAE, MMAF ; l'autre inhibe efficacement l'assemblage des microtubules, induisant un arrêt mitotique cellulaire, comme le dérivé de la maytansine DM1, DM4. Les inhibiteurs des microtubules sont les charges utiles les plus matures actuellement utilisées, avec une toxicité beaucoup plus forte que les médicaments de chimiothérapie traditionnels, mais ils présentent également certains problèmes, tels que les inhibiteurs des microtubules ne peuvent tuer les cellules tumorales qu'en phase de division cellulaire, et sont inefficaces contre les cellules cancéreuses non divisées et statiques, et sont plus sujettes à la résistance aux médicaments. Les inhibiteurs de l'ADN qui agissent sur l'ensemble du cycle cellulaire ont non seulement un effet destructeur sur les cellules cancéreuses non divisées, mais tuent également les cellules cancéreuses résistantes aux inhibiteurs des microtubules classiques. En tant que charges utiles de troisième génération, les inhibiteurs de l'ADN peuvent détruire la structure et la fonction de l'ADN par des cassures double brin, une alkylation, une intercalation, une réticulation et une inhibition de la topoisomérase I (TOPO1), favorisant la mort des cellules cancéreuses.
Parmi les 14 médicaments ADC approuvés, 6 médicaments ADC ont pour charge utile MMAE ou MMAF, soit près de 50 %. Il existe également plus de 80 pipelines en cours de recherche avec MMAE comme charge utile, ce qui fait de la dolastatine la charge utile la plus couramment utilisée.
Tableau 1 : Classification courante des charges cytotoxiques
| Objectif d'action | Mécanisme | Classification |
| Microtubules | Inhibiteur de microtubules | Dolastatine : MMAE, MMAF |
| Dérivés de la Maytansine : DM1, DM4 | ||
| Solubilisateur de microtubules | ||
| Toxine de l'éponge douce : Halichondrine | ||
| ADN | Dommages à l'ADN | Calichéamicine |
| PBD | ||
| Duocarmycin | ||
| Inhibiteur de la topoisomérase I | Camptothécine : DN38, Dxd |
Composants des médicaments ADC et méthodes d'analyse correspondantes
Les ADC contiennent à la fois des macromolécules et des petites molécules, ce qui nécessite une variété de méthodes et de plateformes bioanalytiques pour analyser la diversité des ADC. Les méthodes traditionnelles d'analyse des petites molécules par LC-MS/MS sont couramment utilisées pour analyser la charge utile non conjuguée et la distribution du DAR (rapport médicament/anticorps, qui représente le nombre de molécules de charge utile liées à chaque anticorps et est un attribut important de l'ADC) au fil du temps, tandis que l'analyse de liaison des ligands (LBA) et la LC-MS/MS peuvent toutes deux être utilisées pour l'analyse de l'anticorps total (TAb) et de l'ADC total. Les anticorps anti-charge utile jouent un rôle important dans l'analyse de l'immunogénicité des ADC.
Applications des anticorps anti-charge utile
- Analyse pharmacocinétique (PK) des médicaments ADC dans le plasma/sérum
- Détermination de l'affinité de liaison du médicament
- Analyse de la valeur DAR
- Évaluation de l'efficacité des médicaments ADC
Avantages du produit anticorps anti-charge utile
- Haute pureté : pureté vérifiée par SDS-PAGE et HPLC, > 95 %
- Haute affinité : vérifiée par ELISA et autres méthodes de détection d'activité, avec une activité élevée
- Haute spécificité : reconnaît spécifiquement la cible
- Support technique professionnel : Support technique professionnel pour répondre aux questions avant et après-vente en temps opportun
| N° de cat. | Nom | Taille |
| 31901ES | 100 μg/1 mg | |
| 31902ES | 100 μg/1 mg | |
| 31903ES | 100 μg/1 mg | |
| 31904ES | 100 μg/1 mg | |
| 31905ES | 100 μg/1 mg |
Références:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Conjugués anticorps-médicaments contre le cancer [J]. Lancet 2019, 394 : 793-804