1. Protéines de la famille VEGF
Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est un facteur clé dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Le VEGF peut induire la régénération des vaisseaux sanguins existants (angiogenèse) ou la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse), et est donc essentiel au développement embryonnaire et à la réparation vasculaire. Le VEGF peut également être utilisé par les tumeurs solides pour favoriser leur croissance. Le VEGF joue un rôle essentiel dans la tumorigenèse et la progression, ce qui en fait une cible clé pour les traitements contre le cancer. Des études ont montré que les polymorphismes d'un seul nucléotide (SNP) dans le gène VEGF sont des marqueurs prédictifs et pronostiques pour les principales tumeurs solides, notamment le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colorectal et le cancer de la prostate. Les protéines de la famille VEGF comprennent VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, PIGF et EG-VEGF. Le VEGF-A est de loin l’inducteur d’angiogenèse le plus efficace, tandis que le VEGF-E est plus ciblé pour induire des lésions localisées d’angiogenèse.
2. Récepteurs protéiques de la famille VEGF
Le VEGF régule principalement l'angiogenèse et active les voies de signalisation intracellulaires en se liant à ses récepteurs (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3) ; après la liaison des protéines VEGFR et VEGF, la tyrosine dans leurs régions de transduction du signal intracellulaire est phosphorylée, activant ainsi les voies de signalisation intracellulaires, conduisant finalement à la croissance, à la prolifération et à la maturation des cellules endothéliales vasculaires et à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
Figure 1. Différents membres de la famille VEGF se lient à différents types de récepteurs VEGF [1]
L'activité biologique de la famille VEGF est médiée par la liaison à deux types de récepteurs : les récepteurs avec activité tyrosine kinase et les récepteurs sans activité tyrosine kinase. Le premier type de récepteur est constitué de trois récepteurs structurellement apparentés, caractérisés par la présence de sept domaines de type immunoglobuline dans le domaine extracellulaire, d'une région transmembranaire et d'une séquence consensus intracellulaire de tyrosine kinase interrompue par un domaine d'insertion de kinase. D'autre part, les récepteurs sans activité kinase sont la protéine neurofilamentaire 1 (NRP-1) et la protéine neurofilamentaire 2 (NRP-2), qui sont également des récepteurs pour les protéines de signalisation.
2.1 Récepteur de tyrosine kinase
Les récepteurs de la tyrosine kinase (VEGFR) sont divisés en VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3. Ils fonctionnent sous forme de dimères. Lorsque le VEGF se lie aux récepteurs de la tyrosine kinase, la conformation de la région kinase intracellulaire change, produisant une activité kinase pour catalyser la phosphorylation des protéines du substrat, conduisant finalement à une série d'effets biologiques par le biais de réactions en cascade de molécules de signalisation. La force de liaison entre le VEGF et le VEGFR-1 est 10 fois plus forte que celle du VEGFR-2, mais l'activité R1 est plus faible et est considérée comme ayant une fonction régulatrice négative sur le VEGFR-2. Par conséquent, le VEGFR-2 est le principal récepteur qui produit des effets physiologiques.Le VEGFR-1 et le VEGFR-2 sont principalement distribués à la surface de l'endothélium vasculaire tumoral, régulant l'angiogenèse tumorale, et sont également surexprimés dans les macrophages et les cellules tumorales ; le VEGFR-3 est principalement distribué à la surface de l'endothélium lymphatique, régulant la génération des vaisseaux lymphatiques tumoraux. De plus, la famille VEGFR peut se lier non seulement à la protéine VEGF mais également à d'autres protéines telles que les neurotrophines, les intégrines et la cadhérine.
2.2 Récepteur de protéines neurociliaires
Les neuropilines (NRP) sont divisées en NRP-1 et NRP-2. Les NRP sont des glycoprotéines transmembranaires simples qui contiennent trois domaines extracellulaires. Le domaine B est la région de liaison du VEGF et le domaine A favorise la liaison du domaine B au VEGF. Le domaine C se lie au VEGFR-2 pour former un hétéropolymère. Les NRP n'ont pas d'activité tyrosine kinase et aident principalement à la liaison du VEGF et du VEGFR-2. Le NRP-1 participe principalement à la régulation de la fonction endothéliale artérielle, tandis que le NRP-2 participe principalement à la régulation de la fonction endothéliale veineuse et lymphatique.
3. La fonction des protéines de la famille VEGF
Les VEGF sont des facteurs de croissance endothéliaux vasculaires hautement spécifiques qui jouent des fonctions physiologiques importantes dans l'angiogenèse, le maintien et la génération. Ils peuvent induire la survie, la prolifération, la migration et la prolifération vasculaire des cellules endothéliales et augmenter la perméabilité vasculaire.
3.1. Les fonctions des différents sous-types de VEGF
VEGF-A peut être divisé en VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189etVEGF-A est actuellement le facteur de croissance vasculaire le plus efficace à ce jour. VEGF165 et VEGF121 peuvent être exprimés dans la plupart des tissus, tandis que VEGF206 n'est presque pas exprimé dans les tissus normaux. VEGF-A est un mitogène glycosylé qui agit spécifiquement sur les cellules endothéliales et a de multiples fonctions, notamment la médiation d'une perméabilité vasculaire accrue, l'induction de l'angiogenèse, l'angiogenèse et la croissance des cellules endothéliales, la promotion de la migration cellulaire et l'inhibition de l'apoptose cellulaire. VEGF-A assure la médiation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux existants (angiogenèse) en se liant aux récepteurs de surface cellulaire VEGFR1 et VEGFR2. Ces deux récepteurs agissent par des voies différentes, favorisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales, ainsi que la formation de structures tubulaires.
VEGF-B Le VEGF-B est exprimé dans la plupart des tissus, en particulier dans le cœur, le muscle squelettique et le pancréas. Le VEGF-B se lie au récepteur VEGF-1 (VEGF R1), mais pas au VEGF R2 ou au VEGF R3. Il a été démontré que la connexion entre le VEGF-B et le VEGF R1 sur les cellules endothéliales régule l'expression et l'activité de l'activateur du plasminogène de type urokinase et de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1. La forme hydrolysée de la protéine VEGF-B se lie également à la neuroplasmine-1 (NP-1), qui est un ligand impliqué dans le guidage neuronal. Outre le VEGF-B, il a été démontré que le NP-1 se lie au PLGF-2, au VEGF165 et au VEGF R1. Le VEGF-B joue un rôle important dans plusieurs types de neurones.Il est très important pour protéger les neurones rétiniens et corticaux lors d'un accident vasculaire cérébral, ainsi que les motoneurones lors de maladies des motoneurones telles que la sclérose latérale amyotrophique.
La fonction principale de VEGF-C Il s'agit de la lymphangiogenèse, qui agit principalement sur les cellules endothéliales lymphatiques par l'intermédiaire de son récepteur VEGFR-3, favorisant leur survie, leur croissance et leur migration. C'est un facteur de croissance spécifique des vaisseaux lymphatiques dans divers modèles. Le VEGF-C induit également l'angiogenèse physiologique et tumorale et l'angiogenèse par interaction avec le VEGF R2.
VEGF-D est une glycoprotéine sécrétée de la famille VEGF/PDGF. Le VEGF régule l'angiogenèse et la lymphangiogenèse pendant le développement et la croissance tumorale, qui est caractérisée par la formation d'une structure de nœud de cystine par huit résidus de cystéine conservés. L'identité de séquence d'acides aminés (aa) entre le VEGF-C et le VEGF-D est de 23 %. Le VEGF-D de souris et l'homme sont des ligands du VEGFR3, qui sont actifs entre les espèces et présentent une affinité accrue pendant le traitement. La protéine VEGF-D humaine traitée est également un ligand du VEGF R2. Le VEGF R3 est fortement exprimé dans les cellules endothéliales lymphatiques et est essentiel à la régulation de la croissance et de la différenciation des cellules endothéliales lymphatiques. Le VEGF-C et le VEGF-D favorisent tous deux la lymphangiogenèse tumorale. En accord avec leur activité sur les récepteurs du VEGF, la liaison du VEGF-C et du VEGF-D aux neuropiliprotéines contribue à la signalisation du VEGF R3 dans la lymphangiogenèse. Il a été confirmé que le VEGF-D est surexprimé dans les tissus tumoraux et dans les échantillons de sérum de patients atteints de plusieurs cancers humains.
FPG (facteur de croissance placentaire) et le PlGF se lient et transmettent des signaux via VEGF R1/Flt-1 au lieu de VEGF R2/Flk-1/KDR, tandis que le VEGF se lie à VEGF R1/Flt-1 mais ne transmet des signaux que via le récepteur angiogénique VEGF R2. Par conséquent, le PlGF et le VEGF sont en compétition pour la liaison à VEGF R1, et un taux élevé de PlGF peut empêcher la liaison VEGF/VEGF R1 et favoriser l'angiogenèse médiée par VEGF/VEGF R2. Cependant, le PlGF (en particulier le PlGF-1) et certaines formes de VEGF peuvent former des dimères, réduisant ainsi l'effet angiogénique du VEGF sur VEGF R2. Le PlGF induit l'activation, la migration et la production de cytokines inflammatoires et de VEGF des monocytes. Ces activités favorisent la réparation des plaies, des fractures et du cœur, mais conduisent également à une inflammation dans la drépanocytose active et l'athérosclérose. Le PGF joue un rôle dans la croissance et la différenciation des cellules trophoblastiques. Les cellules trophoblastiques, en particulier les cellules extratrophoblastiques, sont responsables de l'invasion de l'artère maternelle. Le développement normal des vaisseaux sanguins placentaires est essentiel au développement normal des embryons. Dans des conditions physiologiques normales, le PGF est également exprimé à de faibles niveaux dans d'autres organes tels que le cœur, les poumons, la thyroïde et les muscles squelettiques.
EG-VEGF，Le facteur de croissance endothélial vasculaire dérivé des glandes endocrines, également connu sous le nom de protéine motrice 1 (PK1), est un membre de la famille des protéines motrices, qui sécrète des protéines ayant un motif structurel commun contenant dix résidus de cystéine conservés qui peuvent former cinq paires de liaisons disulfures. Il a été prouvé que l'EG-VVEGF stimule efficacement la contraction des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. De plus, l'EG-VVEGF est un facteur angiogénique spécifique des tissus qui présente une activité biologique similaire au VEGF sur des cellules spécifiques. L'EG-VVEGF induit la prolifération et la migration des cellules endothéliales dérivées des glandes endocrines en culture. L'EG-VGF se lie à deux récepteurs couplés aux protéines G étroitement liés et les active, à savoir EG-VGF/PK1-R1 et EG-VGF/PK2-R2.L'activation des récepteurs stimule le renouvellement du phosphoinositol et active la voie de signalisation de la MAP kinase p44/p42.
3.2 Les sites d'expression des différents sous-types de VEGF
Tableau 1. Localisations de l'expression du VEGF dans différents sous-types
| Sous-types de protéines de la famille VEGF | Site d'expression |
| VEGF-A | Tous les tissus vascularisés |
| VEGF-B | Embryon précoce, cœur, muscle squelettique, muscle lisse vasculaire, pancréas et autres tissus |
| VEGF-C | Embryons précoces, cellules cardiaques, rénales, pulmonaires et musculaires lisses vasculaires, etc. |
| VEGF-D | Premiers embryons, cœur, poumons, muscles squelettiques, intestin grêle et cellules musculaires lisses vasculaires, etc. |
| VEGF-E | virus |
| VEGF-F | venin de serpent |
| PIGF | Placenta et autres tissus |
| EG-VEGF | Sources des glandes endocrines (placenta, testicules, ovaires, glandes surrénales et autres tissus) |
3.3 Le rôle du VEGF dans les maladies
VEGF et cancer
À l’heure actuelle, il existe des résultats de recherche clairs sur le rôle du VEGF dans la promotion de l’angiogenèse tumorale et sa relation avec la pathogenèse du cancer humain.
Une expression élevée du VEGF et de son ARNm peut être observée dans la plupart des tumeurs malignes, en particulier dans les zones de prolifération vasculaire abondante dans le tissu tumoral. Le VEGF sécrété par les cellules tumorales et la matrice environnante stimule la prolifération et la survie des cellules endothéliales, conduisant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Les nouveaux vaisseaux sanguins peuvent présenter des anomalies structurelles et des fuites, et sont associés à l'invasivité, à la densité vasculaire, aux métastases, à la récidive et au pronostic. Par conséquent, le ciblage du VEGF est une approche potentielle pour le traitement du cancer ;
Le VEGF est également un biomarqueur tumoral à large spectre qui peut couvrir presque toutes les tumeurs, y compris les tumeurs non solides telles que la leucémie. En raison de son implication dans les mécanismes hématopoïétiques de la moelle osseuse, la maladie elle-même favorise la production de VEGF, et les changements de concentration de VEGF ont une valeur de référence pour le diagnostic clinique. Cela n'est pas possible avec d'autres marqueurs tumoraux.Le VEGF commence à être produit en grande quantité lors de la transformation des amas de cellules tumorales en tumeurs solides, souvent dans les phases tumorales Tis et T1. C'est la période optimale pour le dépistage des tumeurs et le diagnostic peut être effectué grâce aux méthodes cliniques existantes. Cependant, d'autres marqueurs tumoraux sont principalement produits aux stades III et IV de la tumeur et n'ont que peu d'importance pour le dépistage précoce.
VEGF et maladies ophtalmiques
En pratique clinique, de nombreuses maladies oculaires néovasculaires sont causées par une surexpression du VEGF dans l'œil, ce qui entraîne la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, entraînant de graves complications telles que des saignements massifs, une prolifération des fibres, un décollement rétinien tractionnel et un glaucome néovasculaire. L'inhibition compétitive du VEGF-R2 peut inhiber efficacement l'angiogenèse et favoriser la régression de la néovascularisation existante, atténuer l'exsudation, l'œdème et les réactions inflammatoires causés par une fuite vasculaire, ralentissant ainsi la progression de la néovascularisation rétinienne. En ophtalmologie, l'utilisation de médicaments inhibiteurs du VEGF peut bloquer efficacement la croissance de la néovascularisation malade, traitant ainsi les maladies ophtalmiques.
De plus, la famille VEGF est également associée à la lymphangiogenèse, à la réponse inflammatoire, à la fonction hématopoïétique et aux effets neuroprotecteurs.
4. Comment choisir correctement les protéines de la famille VEGF ?
4.1. VEGF165 humain recombinant et VEGF121 humain recombinant
Le VEGF165 et le VEGF121 humains sont les sous-types de VEGF-A les plus abondamment exprimés. Le VEGF165 est un puissant facteur angiogénique qui peut stimuler la prolifération et la survie des cellules endothéliales, favoriser l'angiogenèse et augmenter la perméabilité vasculaire. Le VEGF121 et le VEGF165 ont des fonctions similaires, mais la différence est que le VEGF121 ne se lie pas aux glycoprotéines héparane sulfate de surface cellulaire (HSPG) et existe principalement sous sa forme soluble. Et le VEGF165 a la capacité de se lier à NRP-1 et NRP-2, de sorte que le VEGF165 peut également jouer un rôle dans la régulation de l'angiogenèse, en régulant la fonction des cellules endothéliales dans les veines et les vaisseaux lymphatiques. Le VEGF165 et le VEGF121 peuvent tous deux stimuler la prolifération des cellules endothéliales et favoriser une perméabilité accrue des cellules endothéliales vasculaires. Cependant, après s'être lié aux récepteurs, le VEGF165 active principalement les voies MEK et ERK pour favoriser la prolifération des cellules endothéliales, tandis que le VEGF121 a un effet beaucoup plus fort sur la perméabilité vasculaire que le VEGF165.
4.2. Différence entre le VEGF-C humain recombinant et le VEGF-D humain recombinant
Le VEGF-D fonctionne de manière similaire au VEGF-C, régulant l'angiogenèse et la lymphangiogenèse pendant le développement et la croissance tumorale. L'identité de séquence d'acides aminés (aa) entre le VEGF-C et le VEGF-D est de 23 %. Bien que le VEGF-C soit un ligand clé du VEGF R3 pendant le développement lymphatique embryonnaire, le VEGF-D joue un rôle crucial dans la maturation des vaisseaux lymphatiques pendant le développement néonatal et la croissance osseuse. Tous deux favorisent la lymphangiogenèse tumorale. Leur activité sur les récepteurs du VEGF est cohérente.La liaison du VEGF-C et du VEGF-D aux neuropiliprotéines facilite la signalisation du VEGF R3 dans la lymphangiogenèse, tandis que la liaison à l'intégrine α 9 β 1 assure l'adhésion et la migration des cellules endothéliales. La surexpression du VEGF-C dans les cellules tumorales peut induire une lymphangiogenèse tumorale, entraînant une augmentation du flux lymphatique et des métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux. Il induit également une néovascularisation et une angiogenèse physiologiques et intratumorales en interagissant avec le VEGFR2.
Tableau 2. Différences entre les sous-types de protéines de la famille VEGF
| Nom du produit | Chat | Récepteur | Rôle |
| VEGF165 humain | VEGFR-1、VEGFR-2、PNR-1、PNR-2、Les HSPG | Stimuler la prolifération des cellules endothéliales (priorité), la survie, favoriser l'angiogenèse et augmenter la perméabilité vasculaire. | |
| VEGF121 humain | VEGFR-1、VEGFR-2 | Stimuler la prolifération et la survie des cellules endothéliales, favoriser l'angiogenèse et augmenter la perméabilité vasculaire (priorité). | |
| VEGF-C humain | VEGFR-2、VEGFR-3 PNR-1、PNR-2 | Induction de la formation de vaisseaux lymphatiques, associée aux métastases tumorales | |
| VEGF-D humain | VEGFR-2、VEGFR-3、 PNR-2 | Induction de la formation de vaisseaux lymphatiques, associée aux métastases tumorales | |
| EG-VEGF humain | PROKR1 | Favorise la prolifération et la migration des cellules endothéliales des glandes endocrines. |
5. Références
[1]. Silvia Silva-Hucha, Angel M. Pastor, Sara Morcuende.Effet neuroprotecteur du facteur de croissance endothélial vasculaire sur les motoneurones du système oculomoteur.Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(2), 814.
6. Produits connexes
| Nom du produit | Chat | Caractéristiques |
| VEGF165 humain | 10 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGF121 humain | 10 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGF-C humain | 25 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGF-D humain | 25 μg/100 μg/500 μg | |
| EG-VEGF humain | 5 μg/100 μg/500 μg | |
| VEGFR2/KDR humain, étiquette mFc | 25 μg/100 μg/500 μg | |
| Protéine humaine VEGFR2/KDR, étiquette His | 25 μg/100 μg/500 μg |