Conjugados anticorpo-droga (ADCs) são imunoconjugados compostos de um anticorpo monoclonal amarrado a uma droga citotóxica (conhecida como payload) por meio de um ligante químico. Os componentes que constituem um ADC são um mAb específico do antígeno tumoral, um ligante químico estável clivável ou não clivável e uma potente carga citotóxica (figura 1).
Figura 1: Estrutura de um conjugado anticorpo-fármaco e propriedades do anticorpo (e antígeno alvo), ligante e componentes de carga citotóxica[1]
Características da carga útil
A carga útil é ligada covalentemente ao anticorpo por meio do ligante, e o medicamento ADC desempenha um papel importante na atividade citotóxica dentro das células, pois seu mecanismo de ação determinará a potência do ADC resultante como um composto anticâncer e suas potenciais indicações. Uma carga útil ideal deve ter as seguintes características: alta citotoxicidade; baixa imunogenicidade; alta estabilidade; grupos funcionais modificáveis sem afetar significativamente sua eficácia; efeito de eliminação de espectadores; solubilidade apropriada; e o alvo deve ser intracelular, pois a maioria dos ADCs precisa entrar nas células tumorais para liberar sua carga útil.
Classificação de carga útil
As cargas úteis podem ser divididas em tipos citotóxicos e não citotóxicos, com a grande maioria dos ADCs usando cargas úteis citotóxicas. Existem dois representantes principais de cargas úteis citotóxicas: inibidores de microtúbulos e inibidores de DNA, com inibidores de DNA ainda mais divididos em agentes de danos ao DNA e inibidores de topoisomerase. Os inibidores de microtúbulos podem interromper a mitose, e as células tumorais se dividem mais rápido do que a maioria das células normais, tornando os inibidores de microtúbulos mais eficazes em matar células cancerígenas. Os inibidores de microtúbulos podem ser divididos em dois tipos: um que promove a polimerização dos microtúbulos, causando o crescimento descontrolado dos microtúbulos, como o derivado da dolastatina MMAE, MMAF; o outro inibe efetivamente a montagem dos microtúbulos, induzindo a parada mitótica da célula, como o derivado da maitansina DM1, DM4. Os inibidores de microtúbulos são as cargas úteis mais maduras atualmente usadas, com toxicidade muito mais forte do que os medicamentos quimioterápicos tradicionais, mas também têm alguns problemas, como os inibidores de microtúbulos que só podem matar células tumorais na fase de divisão celular e são ineficazes contra células cancerígenas estáticas e não divisíveis, além de serem mais propensos à resistência aos medicamentos. Os inibidores de DNA que atuam em todo o ciclo celular não só têm um efeito mortal em células cancerígenas não divisíveis, mas também matam células cancerígenas resistentes aos inibidores clássicos de microtúbulos. Como a terceira geração de cargas úteis, os inibidores de DNA podem destruir a estrutura e a função do DNA por meio de quebras de fita dupla, alquilação, intercalação, reticulação e inibição da topoisomerase I (TOPO1), promovendo a morte de células cancerígenas.
Entre os 14 medicamentos ADC aprovados, há 6 medicamentos ADC com carga útil MMAE ou MMAF, respondendo por quase 50%. Há também mais de 80 pipelines em pesquisa com MMAE como carga útil, tornando a dolastatina a carga útil mais comumente usada.
Tabela 1: Classificação de carga citotóxica comum
| Alvo de ação | Mecanismo | Classificação |
| Microtúbulo | Inibidor de microtúbulos | Dolastatina: MMAE, MMAF |
| Derivado de maitansina: DM1, DM4 | ||
| Solubilizador de microtúbulos | ||
| Toxina de esponja macia: Halicondrina | ||
| ADN | Danos ao DNA | Caliqueamicina |
| PBD | ||
| Duocarmicina | ||
| Inibidor da topoisomerase I | Camptotecina: DN38, Dxd |
Componentes de fármacos ADC e métodos de análise correspondentes
Os ADCs têm macromoléculas e moléculas pequenas, exigindo uma variedade de métodos e plataformas bioanalíticas para analisar a diversidade dos ADCs. Os métodos tradicionais de análise de moléculas pequenas LC-MS/MS são comumente usados para analisar a carga útil não conjugada e a distribuição de DAR (razão fármaco-anticorpo, que representa o número de moléculas de carga útil ligadas a cada anticorpo e é um atributo importante do ADC) ao longo do tempo, enquanto a análise de ligação de ligante (LBA) e LC-MS/MS podem ser usadas para a análise de anticorpo total (TAb) e ADC total. Os anticorpos anti-carga útil desempenham um papel importante na análise de imunogenicidade dos ADCs.
Aplicações de anticorpos anti-carga útil
- Análise farmacocinética (PK) de medicamentos ADC em plasma/soro
- Determinação da afinidade de ligação do fármaco
- Análise de valor DAR
- Avaliação da eficácia de medicamentos ADC
Vantagens do produto de anticorpo anti-carga útil
- Alta Pureza: Pureza verificada por SDS-PAGE e HPLC, >95%
- Alta afinidade: verificado por ELISA e outros métodos de detecção de atividade, com alta atividade
- Alta especificidade: reconhece especificamente o alvo
- Suporte técnico profissional: Suporte técnico profissional para responder a perguntas de pré-venda e pós-venda em tempo hábil
| Cat.No. | Nome | Tamanho |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Referências:
[1] Cindy H., Patrícia S., William D..Conjugados anticorpo-droga para câncer[J]. Lancet 2019, 394:793-804