Liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) là liên hợp miễn dịch bao gồm kháng thể đơn dòng được gắn với thuốc gây độc tế bào (được gọi là tải trọng) thông qua liên kết hóa học. Các thành phần tạo nên ADC là mAb đặc hiệu kháng nguyên khối u, liên kết hóa học ổn định có thể phân cắt hoặc không thể phân cắt và tải trọng gây độc tế bào mạnh (hình 1).
Hình 1: Cấu trúc của liên hợp kháng thể-thuốc và các đặc tính của kháng thể (và kháng nguyên mục tiêu), liên kết và các thành phần tải trọng tế bào độc[1]
Tính năng tải trọng
Tải trọng được liên kết cộng hóa trị với kháng thể thông qua chất liên kết và thuốc ADC đóng vai trò quan trọng trong hoạt động gây độc tế bào bên trong tế bào vì cơ chế hoạt động của nó sẽ quyết định hiệu lực của ADC thu được như một hợp chất chống ung thư và các chỉ định tiềm năng của nó. Tải trọng lý tưởng phải có các đặc điểm sau: độc tính tế bào cao; tính sinh miễn dịch thấp; độ ổn định cao; nhóm chức năng có thể thay đổi mà không ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của nó; hiệu ứng tiêu diệt tác nhân bên ngoài; độ hòa tan thích hợp và mục tiêu phải là nội bào vì hầu hết các ADC cần phải đi vào tế bào khối u để giải phóng tải trọng của chúng.
Phân loại tải trọng
Tải trọng có thể được chia thành loại gây độc tế bào và không gây độc tế bào, với phần lớn ADC sử dụng tải trọng gây độc tế bào. Có hai đại diện chính của tải trọng gây độc tế bào: chất ức chế vi ống và chất ức chế DNA, với chất ức chế DNA được chia thành tác nhân gây tổn thương DNA và chất ức chế topoisomerase. Chất ức chế vi ống có thể phá vỡ nguyên phân và tế bào khối u phân chia nhanh hơn hầu hết các tế bào bình thường, khiến chất ức chế vi ống hiệu quả hơn trong việc tiêu diệt tế bào ung thư. Chất ức chế vi ống có thể được chia thành hai loại: một loại thúc đẩy quá trình trùng hợp vi ống, gây ra sự phát triển vi ống không kiểm soát, chẳng hạn như dẫn xuất dolastatin MMAE, MMAF; loại còn lại ức chế hiệu quả sự lắp ráp vi ống, gây ra sự ngừng phân bào của tế bào, chẳng hạn như dẫn xuất maytansine DM1, DM4. Chất ức chế vi ống là tải trọng trưởng thành nhất hiện đang được sử dụng, có độc tính mạnh hơn nhiều so với các loại thuốc hóa trị truyền thống, nhưng chúng cũng có một số vấn đề, chẳng hạn như chất ức chế vi ống chỉ có thể tiêu diệt tế bào khối u trong giai đoạn phân chia tế bào và không hiệu quả đối với các tế bào ung thư không phân chia và tĩnh, và dễ bị kháng thuốc hơn. Chất ức chế DNA tác động lên toàn bộ chu kỳ tế bào không chỉ có tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư không phân chia mà còn tiêu diệt các tế bào ung thư kháng với chất ức chế vi ống cổ điển. Là thế hệ thứ ba của các chất tải, chất ức chế DNA có thể phá hủy cấu trúc và chức năng của DNA thông qua sự đứt gãy sợi đôi, alkyl hóa, xen kẽ, liên kết chéo và ức chế topoisomerase I (TOPO1), thúc đẩy quá trình chết của các tế bào ung thư.
Trong số 14 loại thuốc ADC được chấp thuận, có 6 loại thuốc ADC có tải trọng MMAE hoặc MMAF, chiếm gần 50%. Ngoài ra còn có hơn 80 đường ống đang được nghiên cứu với MMAE là tải trọng, khiến dolastatin trở thành tải trọng được sử dụng phổ biến nhất.
Bảng 1: Phân loại tải trọng độc tế bào phổ biến
| Mục tiêu hành động | Cơ chế | Phân loại |
| Vi ống | Chất ức chế vi ống | Dolastatin: MMAE, MMAF |
| Dẫn xuất Maytansine: DM1, DM4 | ||
| Chất hòa tan vi ống | ||
| Độc tố của bọt biển mềm: Halichondrin | ||
| ADN | Tổn thương DNA | Thuốc Calichamicin |
| PBD | ||
| Thuốc Duocarmycin | ||
| Chất ức chế Topoisomerase I | Camptothecin: DN38, Dxd |
Thành phần thuốc ADC và phương pháp phân tích tương ứng
ADC có cả đại phân tử và phân tử nhỏ, đòi hỏi nhiều phương pháp và nền tảng phân tích sinh học để phân tích tính đa dạng của ADC. Các phương pháp phân tích phân tử nhỏ LC-MS/MS truyền thống thường được sử dụng để phân tích tải trọng không liên hợp và sự phân bố của DAR (Tỷ lệ thuốc trên kháng thể, biểu thị số lượng phân tử tải trọng liên kết với mỗi kháng thể và là một thuộc tính quan trọng của ADC) theo thời gian, trong khi phân tích liên kết phối tử (LBA) và LC-MS/MS đều có thể được sử dụng để phân tích tổng kháng thể (TAb) và tổng ADC. Kháng thể kháng tải trọng đóng vai trò quan trọng trong phân tích khả năng sinh miễn dịch của ADC.
Ứng dụng kháng thể chống tải trọng
- Phân tích dược động học (PK) của thuốc ADC trong huyết tương/huyết thanh
- Xác định ái lực liên kết thuốc
- Phân tích giá trị DAR
- Đánh giá hiệu quả của thuốc ADC
Ưu điểm của sản phẩm kháng thể chống tải trọng
- Độ tinh khiết cao: Độ tinh khiết được xác minh bằng SDS-PAGE và HPLC, >95%
- Độ ái lực cao: Được xác minh bằng ELISA và các phương pháp phát hiện hoạt động khác, với hoạt động cao
- Độ đặc hiệu cao: Nhận dạng chính xác mục tiêu
- Hỗ trợ kỹ thuật chuyên nghiệp: Hỗ trợ kỹ thuật chuyên nghiệp để trả lời các câu hỏi trước và sau bán hàng một cách kịp thời
| Số mèo | Tên | Kích cỡ |
| 31901ES | 100μg/1mg | |
| 31902ES | 100μg/1mg | |
| 31903ES | 100μg/1mg | |
| 31904ES | 100μg/1mg | |
| 31905ES | 100μg/1mg |
Tài liệu tham khảo:
[1] Cindy H., Patricia S., William D..Liên hợp kháng thể-thuốc cho bệnh ung thư[J]. Lancet 2019, 394:793-804